Asociación entre la expresión de ARNm UGT1A1 y las variantes genéticas cis-activas y los reguladores...

Área de la Ciencia:

• Farmacogenómica
• Biología molecular
• Genética de las poblaciones

Sus antecedentes:

• La UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) es clave para el metabolismo de compuestos y fármacos endógenos.
• Las variaciones genéticas, incluidas las repeticiones del promotor TA (UGT1A1*28/*36/*37) y el SNP rs887829, afectan la actividad de UGT1A1 pero muestran asociaciones inconsistentes entre ancestros.
• Comprender estas variaciones es vital para guiar la terapia farmacológica, especialmente en diversas poblaciones.

Objetivo del estudio:

• Investigar la relación entre la expresión de UGT1A1 y sus variantes genéticas en muestras de hígado de americanos europeos (EA) y afroamericanos (AA).
• Esclarecer el impacto funcional de las variantes genéticas UGT1A1 específicas en la expresión génica.
• Identificar las diferencias específicas de la población en la regulación de la UGT1A1.

Principales métodos:

• Análisis de regresión lineal múltiple para correlacionar la expresión de UGT1A1 con las variantes genéticas.
• Ensayos del gen reportero para evaluar la actividad transcripcional de las variantes del promotor UGT1A1.
• Análisis de muestras de hígado de donantes de EA (n=119) y AA (n=138).

Principales resultados:

• UGT1A1*36 (5TA) demostró una actividad promotora significativamente mayor que la de referencia (6TA).
• UGT1A1*28 (7TA) y *37 (8TA) mostraron una actividad promotora reducida.
• Es probable que la asociación de SNP rs887829 con la expresión de UGT1A1 se deba al desequilibrio de enlace con UGT1A1*28/*37, ya que no mostró ningún efecto directo en la actividad del promotor.
• Las diferencias ancestrales en las asociaciones de regulador de acción trans y las variantes genéticas combinadas explicaron una mayor variabilidad de expresión de UGT1A1 en EA (53%) en comparación con EA (39%).

Conclusiones:

• Existen diferencias significativas en la regulación del gen UGT1A1 entre las poblaciones de EA y AA.
• Los hallazgos sugieren que los factores cis y/o trans no descubiertos juegan un papel en la regulación de la expresión de UGT1A1 en individuos de ascendencia africana.
• Se necesita más investigación para identificar estos factores para mejorar las aplicaciones farmacogenómicas en diversas poblaciones.