La reutilización de drogas para Kala-Azar

Área de la Ciencia:

• Descubrimiento computacional de fármacos
• Parasitología
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La leishmaniasis visceral (VL) plantea un desafío significativo para la salud mundial debido a las limitaciones de los tratamientos actuales, incluidos los problemas de toxicidad y eficacia.
• Las terapias existentes para la LV a menudo conducen a complicaciones inmunosupresoras, lo que requiere el desarrollo de opciones de tratamiento más seguras y efectivas.
• Existe una necesidad crítica de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas tanto a los parásitos como a los factores huéspedes involucrados en la patogénesis de la VL.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar los medicamentos reutilizados para la leishmaniasis visceral (VL) dirigidos tanto a los mecanismos específicos del parásito como a los asociados con el huésped.
• Emplear estrategias complementarias de reutilización de fármacos in silico, incluido el cribado EIIP, el acoplamiento molecular y el análisis basado en redes.
• Validar posibles fármacos candidatos mediante simulaciones de dinámica molecular y evaluar sus propiedades farmacocinéticas.

Principales métodos:

• Selección del potencial de interacción electrón-ion (EIIP) y orientación hacia el acoplamiento molecular de *Leishmania donovani* Rab5a y la pteridina reductasa 1 (PTR1).
• Reutilización de medicamentos basada en la red utilizando la plataforma Drugst.One, centrada en las redes de genes asociados a STAT3.
• Simulaciones de dinámica molecular (DM) para la validación compleja y el perfil ADMET para la evaluación farmacocinética.

Principales resultados:

• El entecavir y el valganciclovir demostraron una fuerte afinidad de unión a *L. donovani* Rab5a y PTR1, respectivamente, lo que indica un potencial de reutilización.
• El análisis de la red identificó a la nifuroxazida como un candidato principal dirigido al eje JAK2/ TYK2- STAT3 del huésped, con una alta estabilidad confirmada por simulaciones de MD.
• La nifuroxazida exhibió perfiles ADMET favorables, incluida una buena biodisponibilidad oral y permeabilidad a la membrana, sin alertas de PAINS.

Conclusiones:

• Los análogos de la guanina (entecavir, valganciclovir) y el derivado del nitrofurano nifuroxazida son prometedores como fármacos multi-objetivo para la reutilización de la VL.
• Estos candidatos ofrecen una doble estrategia terapéutica al dirigirse a la biología del parásito y a la inmunorregulación del huésped.
• Se necesitan más investigaciones preclínicas para evaluar la eficacia y la seguridad de estos fármacos reutilizados para el tratamiento de la LV.