Diversidad en el redil común: conocimientos estructurales sobre las β-lactamasas de clase D de patógenos...

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Biología estructural
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• Las β-lactamasas de clase D (DBL) son factores clave de la resistencia a los antimicrobianos en las bacterias Gram negativas.
• Los DBL hidrolizan los antibióticos β-lactámicos, incluidos los carbapenems, haciéndolos ineficaces.
• Estas enzimas poseen una arquitectura α/β conservada con motivos de sitio activo y bucles flexibles (bucle P, bucle Ω, bucle B).

Objetivo del estudio:

• Investigar las funciones coordinadas del bucle P, el bucle Ω y el bucle B en la función DBL.
• Para aclarar la interacción estructural y dinámica de estos bucles en DBLs clínicamente relevantes.
• Comprender cómo la arquitectura del bucle afecta la actividad de la carbapenemasa y el reconocimiento del sustrato.

Principales métodos:

• Análisis comparativo de la secuencia y la estructura cristalina de 40 DBL.
• Simulaciones de dinámica molecular en representantes seleccionados de DBL.
• Análisis de correlación de la arquitectura del bucle B con la actividad de la carbapenemasa.

Principales resultados:

• Se observó una fuerte correlación entre la arquitectura de bucle B (longitud, organización espacial) y la actividad de la carbapenemasa en Klebsiella y Acinetobacter.
• El bucle B, el bucle P y el bucle Ω trabajan en conjunto para modular la versatilidad del sitio activo.
• Estos bucles son cruciales para el reconocimiento del sustrato, la actividad catalítica y la estabilidad estructural de la enzima.

Conclusiones:

• El bucle B juega un papel crítico, junto con los bucles P y Ω, en la determinación de la función DBL y la actividad de la carbapenemasa.
• Comprender la interacción del bucle ofrece información sobre los mecanismos de resistencia a los antimicrobianos.
• Este conocimiento puede guiar el desarrollo de nuevos antibióticos e inhibidores de DBL.