Predicción del efecto inhibidor del EGFR^{L858R/T790M/C797S} de los derivados de Osimertinib mediante SVM de núcleo...

Área de la Ciencia:

• Química computacional
• Descubrimiento de drogas
• En el campo de la oncología

Sus antecedentes:

• Las mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), específicamente el EGFR^{L858R/ T790M/ C797S}, confieren resistencia al Osimertinib.
• El desarrollo de nuevos inhibidores es crucial para superar la resistencia al Osimertinib en el tratamiento del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Para predecir los efectos inhibidores de los derivados de Osimertinib contra las mutaciones de EGFR^{L858R/T790M/C797S}.
• Orientar el diseño y la selección de inhibidores más eficaces del EGFR.

Principales métodos:

• Se desarrollaron seis modelos predictivos, incluido el método heurístico (HM), el bosque aleatorio (RF), la programación de expresión génica (GEP), el árbol de decisión de aumento de gradiente (GBDT) y dos variantes de máquina vectorial de soporte (SVM) (núcleo polinómico y mixto).
• Los descriptores del modelo se seleccionaron utilizando métodos heurísticos o XGBoost, con hiperparámetros optimizados por un optimizador de enjambre de partículas de aprendizaje integral.
• La validación interna y externa empleó la validación cruzada de una sola salida (QLOO2), la validación cruzada de 5 veces (Q5-fold2), el coeficiente de correlación de concordancia (CCC), QF12 y QF22.
• El análisis de acoplamiento molecular exploró las propiedades de los nuevos inhibidores de EGFR.

Principales resultados:

• El modelo SVM de núcleo mixto (MIX-SVM) demostró un rendimiento superior, logrando un R2 alto (0,9445 entrenamiento, 0,9490 prueba) y un RMSE bajo (0,1659 entrenamiento, 0,1814 prueba).
• Se obtuvieron excelentes métricas de validación: QLOO2 (0,9107), Q5-fold2 (0,8621), CCC (0,9835), QF12 (0,9689) y QF22 (0,9680).
• El modelo HM predijo valores de IC50 para 162 compuestos nuevos, con los mejores candidatos validados a través de PEA.

Conclusiones:

• El modelo MIX-SVM proporciona una plataforma sólida para predecir la eficacia de los derivados de Osimertinib.
• Este enfoque ofrece una guía valiosa para el diseño racional y la detección eficiente de nuevos inhibidores de EGFR^{L858R/T790M/C797S}.
• Los hallazgos contribuyen al desarrollo de inhibidores del EGFR de próxima generación para cánceres resistentes.