Priorización basada en la secuencia de los candidatos a i-Motif en el genoma humano

Área de la Ciencia:

• La genómica
• La bioinformática
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los i-Motifs (iM) son estructuras de ADN de cuatro hebras involucradas en la regulación genética y la estabilidad del genoma.
• Los métodos actuales de predicción de todo el genoma para iM sufren de baja especificidad y altas tasas de falsos positivos, lo que aumenta la carga de trabajo experimental.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un enfoque computacional refinado para la predicción de alto nivel de confianza en todo el genoma de secuencias formadoras de i-motif.
• Mejorar la especificidad y reducir la tasa de falsos positivos en la identificación de la secuencia i-motif.

Principales métodos:

• Desarrolló una matriz de similitud específica de posición (PSSM) a partir de múltiples alineaciones de secuencias.
• Se escaneó el genoma de referencia humano (hg38) en busca de motivos ricos en citosina y se anotaron las secuencias utilizando el PSSM.
• Se evaluó la significación estadística utilizando pruebas de permutación, pruebas t, corrección Benjamini-Hochberg y puntuaciones Z. Candidatos validados con respecto a los iM y los G-cuadruplexos conocidos (G4) utilizando un clasificador forestal aleatorio.

Principales resultados:

• Se identificaron 37.075 secuencias candidatas con un fuerte potencial de formación de i-motivo (15-46 nucleótidos).
• Se demostraron diferencias significativas en las puntuaciones de alineación y la similitud de secuencia entre los IM predichos y los G4 conocidos, lo que confirma la especificidad estructural.
• Se logró un alto rendimiento de clasificación utilizando un modelo forestal aleatorio entrenado en características de nucleótidos, apoyando la distinción del candidato.

Conclusiones:

• Presenta un método escalable y estadísticamente robusto para enriquecer secuencias de i-motivos biológicamente relevantes.
• Proporciona un recurso valioso para la validación experimental y el diseño racional de ligandos de orientación de i-motif.
• Facilita la modulación de la expresión génica para aplicaciones en el cáncer y otras enfermedades.