Secuestro del secuestosoma 1 a través de la S-acilación en la autofagia, la enfermedad de Huntington y más allá

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología celular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La deslocalización y agregación de proteínas son clave en las enfermedades neurodegenerativas.
• La autofagia, crucial para la limpieza de los agregados de proteínas, se ve afectada en la enfermedad de Huntington (HD).
• La S-acilación, una modificación de proteínas, influye en el tráfico de proteínas y la autofagia.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la S-acilación en la regulación de la función del SQSTM1 (sequestosoma 1/p62).
• Para determinar si la S-acilación de SQSTM1 está alterada en la enfermedad de Huntington.
• Para explorar la S-acilación como estrategia terapéutica para la EH.

Principales métodos:

• Se ha investigado la S-acilación de SQSTM1 en el motivo di-cisteína C289,290.
• Examinaron los niveles de S-acilación de SQSTM1 en los cerebros de pacientes con EH y de modelos de ratón.
• Se utilizó palmostatina B, un inhibidor de la desacilación, para evaluar su efecto en la localización de SQSTM1.

Principales resultados:

• La S-acilación de SQSTM1 lo dirige a los lisosomas para su degradación.
• La S-acilación de SQSTM1 se reduce significativamente en los modelos de la enfermedad de Huntington.
• El tratamiento con palmostatina B aumentó la localización lisosómica de SQSTM1, mejorando el aclaramiento de proteínas.

Conclusiones:

• La S-acilación de SQSTM1 es un regulador crítico de la autofagia selectiva y la degradación de proteínas.
• El defecto de la S-acilación SQSTM1 contribuye a los defectos de secuestro de carga en la EH.
• Dirigirse a la S-acilación presenta una nueva vía terapéutica para la enfermedad de Huntington y potencialmente otros trastornos neurodegenerativos.