Derivados directos de la Pteridina-7 ((8H) como inhibidores altamente selectivos y disponibles por vía oral del...

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• En el campo de la oncología
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La resistencia adquirida al Osimertinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNP) es frecuentemente impulsada por la mutación del EGFR C797S.
• Existe una necesidad crítica de nuevos inhibidores de moléculas pequeñas para superar esta resistencia al Osimertinib.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar nuevos inhibidores derivados de la pteridina-7(8H) 1 dirigidos a las mutaciones del EGFR, específicamente el EGFR L858R/T790M/C797S (EGFR LR/TM/CS).
• Para identificar los inhibidores que interactúan con el residuo de Ser797 mutado y la bolsa hidrofóbica circundante.

Principales métodos:

• Diseño y síntesis de los derivados de la pteridina-7(8H) -1.
• Ensayos enzimáticos in vitro para determinar la actividad inhibidora (IC50) y la selectividad de la quinasa.
• Estudios de farmacocinética in vivo.
• Evaluación de la eficacia antitumoral en un modelo de xenotransplante de BaF3-EGFR LR/TM/CS.

Principales resultados:

• El compuesto M49 demostró una potente inhibición del EGFR LR/TM/CS con un IC50 de 18,94 nM y una alta selectividad de la quinasa (S35 = 0,005).
• La administración oral de M49 mostró propiedades farmacocinéticas favorables, incluida una Cmáx de 230,07 ng/ ml y una biodisponibilidad oral del 12,14%.
• M49 mostró una eficacia antitumoral superior en comparación con Brigatinib en el modelo de xenotransplante de BaF3-EGFR LR/TM/CS, logrando una inhibición del crecimiento tumoral (TGI) del 73,53% frente al 56,05%.

Conclusiones:

• Se estableció una nueva estrategia para el descubrimiento de inhibidores de EGFR LR/TM/CS.
• El compuesto a base de pteridina- 7 ((8H) uno M49 representa un candidato prometedor para superar la resistencia al Osimertinib en el CPNM debido a su potente actividad y selectividad in vitro e in vivo.