Los polimorfismos de HORMAD1 influyen en la susceptibilidad al carcinoma de células escamosas del esófago a través de...

Área de la Ciencia:

• Genética y genómica
• Biología del cáncer
• Epidemiología molecular

Sus antecedentes:

• El humo del tabaco es un factor de riesgo primario para el carcinoma de células escamosas del esófago (ESCC).
• La susceptibilidad individual al ESCC entre los fumadores varía, lo que sugiere interacciones entre los genes y el medio ambiente.
• Comprender estas interacciones es crucial para identificar a las personas de alto riesgo.

Objetivo del estudio:

• Identificar los genes sensibles al humo implicados en la carcinogénesis del ESCC.
• Investigar el papel de HORMAD1 en la reparación del ADN y su asociación con el riesgo de CCE en fumadores.
• Explorar los mecanismos funcionales de las variantes de HORMAD1 en las interacciones entre los genes y el tabaquismo.

Principales métodos:

• Análisis transcriptómico integrador de tejidos normales y tumorales de fumadores y no fumadores.
• Estudios in vitro que evalúan la expresión de HORMAD1 y la activación de la vía de reparación del ADN (NHEJ y HR) tras la exposición a los componentes del humo.
• Un estudio de casos y controles a gran escala en dos etapas para identificar las variantes genéticas en HORMAD1 asociadas con el riesgo de CCE.
• Ensayos funcionales para dilucidar el impacto de las variantes identificadas en la regulación génica a través de las interacciones de la cromatina.

Principales resultados:

• Se identificaron cuatro genes sensibles al humo, incluido HORMAD1, como posibles contribuyentes al CCE.
• El aumento de la regulación de HORMAD1 en las células ESCC se correlacionó con una mayor unión de extremos no homólogos (NHEJ) y una mayor inestabilidad genómica en fumadores.
• Dos variantes de HORMAD1 (rs11204679 y rs33924488) mostraron una interacción genética significativa con el tabaquismo, lo que confiere protección contra el CCE en los fumadores.
• Se encontró que estas variantes suprimen la expresión de HORMAD1 al alterar la unión del factor de transcripción a un potenciador distal.

Conclusiones:

• HORMAD1 juega un papel crítico en la mediación de la desregulación de la reparación del ADN inducida por el humo del tabaco en el ESCC.
• Las variantes específicas de HORMAD1 pueden modular el riesgo de ECCE en los fumadores a través de un efecto protector sobre los mecanismos de reparación del ADN.
• HORMAD1 y sus variantes representan biomarcadores potenciales para las estrategias de estratificación de riesgo y prevención de precisión de la CCE.