Desregulación genética dependiente de la actividad neuronal en modelos neuronales de patogénesis de ELA/FTD

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La expansión repetida del nucleótido GGGGCC (NRE) en el gen C9orf72 es la causa genética más común de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (FTD).
• La actividad neuronal es crítica para la función cerebral y está implicada en procesos neurodegenerativos.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo la actividad neuronal influye en el transcriptoma en las enfermedades neurodegenerativas asociadas con C9orf72.
• Identificar las posibles vías moleculares involucradas en la resiliencia o degeneración neuronal.

Principales métodos:

• Se utilizaron neuronas corticales derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con mutaciones C9orf72 NRE y controles sanos.
• Las neuronas fueron sometidas a dos modos de estimulación fisiopatológica: despolarización prolongada de la membrana y bloqueo del canal K+.
• Se realizó secuenciación de ARN para analizar el transcriptoma dependiente de la actividad.

Principales resultados:

• Las neuronas C9orf72 NRE mostraron aberraciones basales en la señalización sináptica y las vías de transcripción.
• La estimulación neuronal indujo respuestas transcriptómicas divergentes temporalmente en las neuronas C9orf72 NRE en comparación con los controles.
• Se identificaron vías específicas que se ven alteradas por la actividad neuronal en el contexto de las mutaciones C9orf72.

Conclusiones:

• La actividad neuronal tiene un impacto significativo en el transcriptoma en la ELA/FTD asociada a C9orf72.
• Los hallazgos proporcionan un conjunto de datos para explorar los mecanismos de resiliencia neuronal y degeneración en estas enfermedades.
• Esta investigación profundiza nuestra comprensión de la interacción entre las mutaciones genéticas, la actividad neuronal y la neurodegeneración.