CTCF es esencial para el desarrollo y mantenimiento de la leucemia inducida por CALM-AF10

Área de la Ciencia:

• Hematología
• Biología molecular
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• El gen de fusión CALM-AF10, resultante de la translocación t(10;11), es un conductor de la leucemia mieloide aguda (LMA) con mal pronóstico.
• El factor de unión CCCTC (CTCF) está implicado en varios procesos celulares, pero su papel en la patogénesis de la LMA CALM-AF10 no se comprende completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del CTCF en el desarrollo y mantenimiento de la LMA CALM-AF10.
• Identificar los objetivos posteriores del CTCF implicados en la progresión de la LMA CALM-AF10.
• Evaluar el potencial terapéutico de dirigirse a las vías reguladas por CTCF en la LMA CALM-AF10.

Principales métodos:

• Estudios in vivo con modelos de ratón con LMA CALM- AF10 con deficiencia de CTCF.
• Experimentos in vitro con knockout (KO) del CTCF en las células de LMA CALM-AF10.
• Secuenciación de ARN (RNA-seq) y secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP-seq) para analizar la expresión génica y las modificaciones epigenéticas.
• Eliminación de genes mediante el ARN de horquilla corta (shRNA) y la inhibición farmacológica de la transglutaminasa 2 (TGM2).

Principales resultados:

• La deficiencia de CTCF mejoró significativamente la supervivencia en ratones con LMA CALM- AF10.
• CTCF KO redujo la formación de colonias y indujo la diferenciación de las células de LMA CALM- AF10.
• La transglutaminasa 2 (TGM2) fue identificada como un gen regulado a la baja clave en las células CTCF KO.
• CTCF regula la expresión de TGM2 a través de modificaciones epigenéticas (H3K27me3, H3K4me3, H3K27ac) en el sitio de inicio de la transcripción de TGM2.
• La eliminación o inhibición de TGM2 imitaba los efectos de CTCF KO, reduciendo la proliferación y promoviendo la diferenciación.

Conclusiones:

• El CTCF juega un papel crítico tanto en el inicio como en el mantenimiento de la LMA CALM-AF10.
• CTCF regula la expresión de TGM2 a través de mecanismos epigenéticos, manteniendo el estado indiferenciado de las células de LMA CALM- AF10.
• La inhibición de TGM2 representa una estrategia terapéutica prometedora para la LMA CALM-AF10.