Un primer estudio en humanos del inhibidor de ATM Lartesertib como monoterapia en pacientes con tumores sólidos...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Farmacología
• Ensayos clínicos

Sus antecedentes:

• La ataxia-telangiectasia mutada (ATM) quinasa es un regulador clave de la respuesta al daño del ADN.
• Dirigirse al ATM es una estrategia prometedora para la terapia del cáncer.
• Lartesertib es un inhibidor de la cinasa ATM oral nuevo, potente y selectivo.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética (PK), la farmacodinámica (PD) y la dosis máxima tolerada (DMT) de lartesertib en un estudio de primera fase en humanos.
• Evaluar la actividad antitumoral de lartesertib en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Principales métodos:

• Estudio abierto de escalado de dosis de lartesertib oral (100-400 mg QD) en 22 pacientes con tumores sólidos avanzados.
• Escalada de dosis guiada por el modelo de regresión logística bayesiana utilizando datos de PK, PD y seguridad.
• Las respuestas moleculares (RM) se evaluaron a través del ADN tumoral circulante; los marcadores de PD incluyeron los niveles de γ-H2AX.

Principales resultados:

• Lartesertib fue administrado en dosis de hasta 400 mg QD, con MTD determinado en 300 mg QD.
• La erupción maculopapular fue la toxicidad que limitó la dosis más frecuente; los eventos adversos de grado ≥3 derivados del tratamiento incluyeron anemia e hipersensibilidad.
• Lartesertib logró una exposición dependiente de la dosis, con una semivida media de 5 a 7 horas y un compromiso objetivo (80% - 100% inhibición de γ-H2AX).
• Respuestas moleculares observadas en 4/21 pacientes evaluables; la mejor respuesta global fue enfermedad estable.

Conclusiones:

• Lartesertib demostró una exposición al objetivo y un compromiso con un perfil de seguridad aceptable, sin toxicidad hematológica significativa.
• La DMT fue establecida en 300 mg QD.
• Se requiere una evaluación clínica adicional de lartesertib, especialmente en el tratamiento combinado.