Desarrollo y evaluación preclínica de vacunas candidatas vivas basadas en ΔsigH de próxima generación

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Vacunas y vacunas
• Microbiología

Sus antecedentes:

• La estrategia de la Organización Mundial de la Salud para poner fin a la tuberculosis tiene como objetivo reducir la incidencia y la mortalidad por tuberculosis para 2035, lo que requiere mejores terapias y vacunas contra la tuberculosis por Mycobacterium (Mtb).
• El desarrollo actual de la vacuna viva Mtb requiere al menos dos nocauts genéticos independientes, basándose en resultados prometedores con mutantes únicos como MtbΔsigH en primates no humanos (NHP).
• La vacunación con MtbΔsigH en pacientes con HPN demostró respuestas superiores de células T y B en los pulmones, lo que sugiere un potencial de protección mejorada contra la tuberculosis (TB).

Objetivo del estudio:

• Evaluar la seguridad e inmunogenicidad de los nuevos mutantes Mtb de doble (DKO) y triple (TKO), todos los cuales contienen la deleción de ΔsigH, en un modelo preclínico de macaco rhesus.
• Evaluar estos mutantes Mtb en macacos inmunocompetentes y co-infectados por SIV/VIH para comprender su desempeño en diferentes estados inmunológicos.
• Determinar si estos mutantes Mtb diseñados racionalmente pueden provocar respuestas inmunes protectoras, incluida la formación de tejido linfoide asociado al bronquio inducible (iBALT).

Principales métodos:

• Generación de DKOs y TKOs Mtb que incorporen la deleción ΔsigH basada en el consenso de Ginebra para las vacunas micobacterianas vivas.
• Estudios preclínicos relacionados con la infección por aerosol de macacos rhesus (tanto inmunocompetentes como co-infectados por SIV) con las cepas mutantes Mtb generadas.
• Evaluación de la seguridad de la cepa mutante (atenuación) y evaluación de las respuestas inmunes celulares inducidas y la formación de iBALT en los pulmones.

Principales resultados:

• La mayoría de los DKOs y TKOs basados en MtbΔsigH generados mostraron una atenuación significativa tanto en los macacos rhesus inmunocompetentes como en los co-infectados con SIV, lo que indica un perfil de seguridad favorable.
• La infección combinada con estas cepas knockout indujo respuestas inmunes celulares robustas en los pulmones, comparables a las observadas con el mutante único MtbΔsigH.
• La infección por aerosoles con estas cepas knockout de Mtb provocó con éxito el tejido linfoide asociado al bronquio inducible (iBALT), un correlato conocido de protección contra la tuberculosis.

Conclusiones:

• Los DKO y TKO de Mtb diseñados racionalmente, con la deleción de ΔsigH, son seguros y atenuados en modelos preclínicos, incluidos aquellos con coinfección por SIV.
• Estos nuevos mutantes de Mtb estimulan efectivamente una fuerte inmunidad celular y la formación de iBALT en los pulmones, reflejando las respuestas protectoras observadas con los mutantes individuales.
• Estos hallazgos apoyan el potencial de estas cepas multigenéticas de nocaut Mtb como candidatos para vacunas vivas atenuadas de próxima generación contra la tuberculosis.