El inhibidor de TGF-β SB431542 suprime la replicación del SARS-CoV-2 a través de la inhibición en varios pasos

Área de la Ciencia:

• Virología
• Descubrimiento de drogas
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La pandemia de COVID-19 subrayó la necesidad de antivirales de amplio espectro con altas barreras de resistencia.
• Los antivirales convencionales a menudo se enfrentan a desafíos con el rápido desarrollo de resistencia en los virus.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el potencial antiviral de SB431542, un inhibidor del receptor TGF-β I (ALK5), contra el SARS-CoV-2.
• Para aclarar los mecanismos multitareales de SB431542 contra el SARS-CoV-2.
• Evaluar el perfil de resistencia y la eficacia in vivo de SB431542.

Principales métodos:

• Se utilizaron ensayos antivirales in vitro, calorimetría de titulación isotérmica y análisis in silico.
• Se estudió la interacción del SARS-CoV-2 ORF3a y su efecto en la fusión entre los autofagosomas y los lisosomas.
• Se realizaron análisis temporales de las etapas de la infección, la expresión génica (red CLEAR, GADD45b, BAX) y los títulos virales.
• La eficacia in vivo se probó en huevos de pollo embrionados contra el virus de la bronquitis infecciosa (IBV).
• Se llevó a cabo el paso secuencial del SARS-CoV-2 bajo presión SB431542 para evaluar el desarrollo de la resistencia.

Principales resultados:

• SB431542 se une directamente al SARS-CoV-2 ORF3a, interrumpiendo la acidificación lisosómica y deteriorando el ensamblaje de viriones.
• El fármaco desregula los genes de la red CLEAR, restringiendo la salida viral, y suprime la expresión de GADD45b y BAX, inhibiendo la apoptosis inducida por TGF-β.
• SB431542 demostró una potente actividad con un EC50 de 751,8 nM contra el SARS-CoV-2 y confirió protección in vivo contra el IBV dependiente de la dosis.
• No surgieron variantes de resistencia después de 50 generaciones de transmisión del SARS-CoV-2 bajo la selección SB431542.

Conclusiones:

• SB431542 es un prometedor inhibidor de coronavirus de amplio espectro con un enfoque único de triple mecanismo.
• El fármaco apunta a la entrada viral, el ensamblaje y la liberación mediante la modulación de las interacciones entre el huésped y el virus, imponiendo altas restricciones selectivas contra la resistencia.
• SB431542 representa una estrategia terapéutica valiosa para combatir los coronavirus, incluido el SARS-CoV-2, al superar la resistencia antiviral.