Manipulación in vivo de la red de homeostasis de las proteínas en el rabdomiosarcoma

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología del cáncer
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La red de homeostasis de proteínas (proteostasis) es crucial para la salud celular y a menudo está desregulada en el cáncer.
• El rabdomiosarcoma (RMS), un sarcoma pediátrico de tejidos blandos, tiene opciones de tratamiento limitadas para pacientes con recaída.
• La inhibición de las chaperonas de la proteína de choque térmico 70-kD (HSP70) con MAL3-101 induce la muerte celular RMS a través de la activación de la respuesta proteica desplegada (UPR).

Objetivo del estudio:

• Investigar los inhibidores de la proteostasis como estrategia terapéutica para la EMR.
• Para examinar los componentes de la proteostasis que podrían imitar los efectos del MAL3-101 in vivo.
• Explorar el potencial terapéutico de dirigirse a la VCP (p97 ATPasa) en la EMR.

Principales métodos:

• Detección de los componentes de la proteostasis.
• Inhibición de la VCP (p97 ATPasa) y evaluación de la activación de la UPR y la apoptosis en las células de EMR.
• Evaluación de un inhibidor p97 preclínico en modelos de ratón y xenografts derivados de pacientes.
• Secuenciación de ARN de tumores resistentes para identificar los biomarcadores.

Principales resultados:

• La inhibición de VCP activa el UPR e induce la apoptosis RMS, similar a la del MAL3-101.
• Un inhibidor p97 preclínico demostró una mejor biodisponibilidad y actividad antitumoral en comparación con MAL3-101 in vivo.
• Los xenografts tumorales mostraron sensibilidad variable a los inhibidores de p97, con resistencia relacionada con una autofagia elevada.

Conclusiones:

• La inhibición de la proteostasis, especialmente dirigida a la PCV, representa una estrategia terapéutica viable para ralentizar el crecimiento de la EMR.
• La autofagia elevada en tumores resistentes sugiere que es un biomarcador para la adaptabilidad de la proteostasis.
• La orientación de los mecanismos compensatorios dentro de la red de proteostasis puede conducir a resultados terapéuticos sinérgicos en la EMR.