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Updated: Sep 9, 2025
08:12
A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species
Published on: August 16, 2018
10.1K
Funcionalización y macrociclado de péptidos y proteínas a través de Alkyne Umpolung con reactivos de yodo
1Laboratory of Catalysis and Organic Synthesis, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, EPFL SB ISIC LCSO, BCH 4306, 1015 Lausanne, Switzerland.
Accounts of chemical research
|August 29, 2025
Resumen
Los investigadores desarrollaron nuevos reactivos de transferencia de alquinos electrófilos (EBx / X / Z) para la modificación versátil de péptidos y proteínas. Estos reactivos permiten la alquinilación selectiva, el grapado de péptidos y la macrociclado, expandiendo las capacidades de funcionalización de las biomoléculas.
Área de la Ciencia:
- Química orgánica
- Bioconjugación Química
- Química medicinal
Sus antecedentes:
- Las alquinas son fundamentales en la síntesis orgánica y la bioconjugación debido a su versátil química y estructura rígida.
- Los métodos tradicionales de introducción de alquinos a menudo requieren condiciones duras (bases fuertes, catalizadores metálicos), lo que limita las aplicaciones de las biomoléculas.
- Un enfoque "impolungado" que utiliza compuestos de yodo hipervalentes ofrece una alternativa para la transferencia de alquinos electrófilos.
Objetivo del estudio:
- Destacar el desarrollo de nuevos reactivos electrófilos benziodoxol (EBx/X/Z) para la modificación selectiva de péptidos y proteínas.
- Mostrar los avances en la alquinización selectiva de residuos, la alquinización, el grapado de péptidos y la macrociclación desde 2021.
- Demostrar la amplia aplicabilidad de estos reactivos, incluido su uso en la síntesis de péptidos cíclicos y enlaces cruzados de anticuerpos.
Principales métodos:
- Desarrollo de nuevos reactivos EBx/X/Z con núcleos de yodo modificados (por ejemplo, sulfonato, perfluoroarilo) para mejorar la reactividad y la solubilidad.
- Aplicación de estos reactivos para la alquinización/alqueinización selectiva de la cisteína, los residuos de tirosina y el enlace cruzado de anticuerpos.
- Diseño de reactivos EBx(X) para el grapado de péptidos (Cys-Cys, Cys-Lys) y la macrocicllización, incluida la síntesis de aminoácidos que contienen EBx para SPPS y SPS.
Principales resultados:
- Se ha logrado una alquinización lipofílica mejorada en ambientes acuosos utilizando reactivos modificados por sulfonatos.
- Habilitado el enlace secuencial Cys-Cys de anticuerpos con una reactividad superior utilizando reactivos modificados con perfluoroarilo.
- Se ha demostrado el éxito del grapado de péptidos, la macrociclización para mejorar la inhibición de la interacción proteína-proteína (MDM2, KEAP1) y la generación de péptidos cíclicos fluorescentes para la obtención de imágenes.
Conclusiones:
- Los reactivos EBx/X/Z proporcionan una plataforma versátil y ajustable para la modificación selectiva de residuos de péptidos y proteínas en condiciones suaves.
- Las estrategias desarrolladas facilitan el grapado de péptidos y la macrociclización, lo que lleva a una mayor actividad biológica y nuevas aplicaciones como la imagen de células vivas.
- La incorporación de aminoácidos que contienen EBx amplía el alcance para la construcción de diversas bibliotecas de péptidos cíclicos.
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02:27Preparation of Alkynes: Alkylation Reaction
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Introduction
Alkylation of terminal alkynes with primary alkyl halides in the presence of a strong base like sodium amide is one of the common methods for the synthesis of longer carbon-chain alkynes. For example, treatment of 1-propyne with sodium amide followed by reaction with ethyl bromide yields 2-pentyne.
Alkylation of terminal alkynes with primary alkyl halides in the presence of a strong base like sodium amide is one of the common methods for the synthesis of longer carbon-chain alkynes. For example, treatment of 1-propyne with sodium amide followed by reaction with ethyl bromide yields 2-pentyne.
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02:34Preparation of Alkynes: Dehydrohalogenation
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Introduction
Alkynes can be prepared by dehydrohalogenation of vicinal or geminal dihalides in the presence of a strong base like sodium amide in liquid ammonia. The reaction proceeds with the loss of two equivalents of hydrogen halide (HX) via two successive E2 elimination reactions.
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02:47Alkynes to Aldehydes and Ketones: Hydroboration-Oxidation
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Introduction
One of the convenient methods for the preparation of aldehydes and ketones is via hydration of alkynes. Hydroboration-oxidation of alkynes is an indirect hydration reaction in which an alkyne is treated with borane followed by oxidation with alkaline peroxide to form an enol that rapidly converts into an aldehyde or a ketone. Terminal alkynes form aldehydes, whereas internal alkynes give ketones as the final product.
One of the convenient methods for the preparation of aldehydes and ketones is via hydration of alkynes. Hydroboration-oxidation of alkynes is an indirect hydration reaction in which an alkyne is treated with borane followed by oxidation with alkaline peroxide to form an enol that rapidly converts into an aldehyde or a ketone. Terminal alkynes form aldehydes, whereas internal alkynes give ketones as the final product.
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01:22Preparation of 1° Amines: Azide Synthesis
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Direct alkylation of ammonia produces polyalkylated amines, along with a quaternary ammonium salt. To exclusively prepare primary amines, the azide synthesis method can be used.
Azide ions act as good nucleophiles and react with unhindered alkyl halides to form alkyl azides. Alkyl azides do not participate in further nucleophilic substitution reactions, thereby eliminating the chances of polyalkylated products. Alkyl azides are reduced by hydride-based reducing agents, like lithium aluminum...
Azide ions act as good nucleophiles and react with unhindered alkyl halides to form alkyl azides. Alkyl azides do not participate in further nucleophilic substitution reactions, thereby eliminating the chances of polyalkylated products. Alkyl azides are reduced by hydride-based reducing agents, like lithium aluminum...
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02:38Electrophilic Addition to Alkynes: Halogenation
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Introduction
Halogenation is another class of electrophilic addition reactions where a halogen molecule gets added across a π bond. In alkynes, the presence of two π bonds allows for the addition of two equivalents of halogens (bromine or chlorine). The addition of the first halogen molecule forms a trans-dihaloalkene as the major product and the cis isomer as the minor product. Subsequent addition of the second equivalent yields the tetrahalide.
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01:10α-Alkylation of Ketones via Enolate Ions
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Ketones with α protons are deprotonated by strong bases like lithium diisopropylamide (LDA) to form enolate ions. The anion is stabilized by resonance, and its hybrid structure exhibits negative charges on the carbonyl oxygen and the α carbon. This ambident nucleophile can attack an electrophile via two possible sites: the carbonyl oxygen, known as O-attack, or the α carbon, known as C-attack. The nucleophilic attack via the carbanionic site is preferred. This is due to the...
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