Una bolsa alternativa para la unión de los N-degrones por las ligasas UBR1 y UBR2 de la ubiquitina E3

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La familia UBR de ligasas de ubiquitina se dirige a las proteínas para su degradación a través de sus N-terminales (N-degrones).
• UBR1 y UBR2 son ligasas de ubiquitina altamente homólogas con cajas UBR conservadas cruciales para la unión al sustrato.

Objetivo del estudio:

• Investigar la base estructural de la unión de N-degrón por las cajas UBR1 y UBR2.
• Identificar nuevos sitios de interacción más allá del dominio conocido de la caja UBR.

Principales métodos:

• Se determinaron cinco estructuras cocristalinas de cajas UBR con péptidos de N-degrón.
• Se han medido las afinidades de unión mediante polarización por fluorescencia.

Principales resultados:

• Se identificó una nueva bolsa en UBR1 y UBR2 UBR-cajas que se une al segundo residuo de N-degrones.
• Interacciones de unión diferenciadas demostradas con el segundo residuo entre UBR1 y UBR2.
• Se observaron cambios de conformación distintos en las cajas UBR tras la unión de N-degron.
• Se demostró que el tercer residuo de aminoácido de un N-degron no contribuye a la unión a la caja UBR.

Conclusiones:

• Los hallazgos revelan una nueva comprensión conceptual del reconocimiento de sustratos de ligasa UBR E3.
• Estas ideas pueden guiar el desarrollo de ligandos selectivos para las ligasas UBR para investigación y aplicaciones terapéuticas.