Modelado mecanicista de ensayos de viabilidad celular con trazado de linaje in silico

Área de la Ciencia:

• Biología computacional
• Investigación del cáncer
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Los ensayos de viabilidad celular proporcionan datos a nivel de población que reflejan la heterogeneidad celular, pero interpretar esto con modelos mecanicistas es un desafío debido a las dificultades de comparación directa.
• Comprender la variabilidad celular en la respuesta a los fármacos es crucial para una terapia eficaz contra el cáncer.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar un algoritmo que permita la comparación directa entre modelos mecanicistas de una sola célula y datos de ensayos de viabilidad celular.
• Investigar las causas de la variabilidad celular en respuesta a los fármacos dirigidos contra el cáncer.
• Identificar los determinantes de la heterogeneidad celular en la respuesta a los medicamentos mediante el modelado computacional.

Principales métodos:

• Desarrolló un algoritmo para rastrear la división celular simulada y eventos de muerte en linajes de una sola célula.
• Se aplicó un modelo mecanicista de la proliferación celular de mamíferos y la señalización de la muerte.
• Experimentos simulados de dosis-respuesta para cuatro fármacos dirigidos contra el cáncer (alpelisib, neratinib, trametinib, palbociclib) y comparación de las simulaciones con los datos experimentales.

Principales resultados:

• Las simulaciones reflejaron con precisión los datos experimentales de trametinib (inhibidor de MEK) y alpelisib (inhibidor de PI- 3K).
• Las discrepancias entre las simulaciones y los datos de palbociclib (inhibidor de la CDK4/ 6) y neratinib (inhibidor del EGFR) sugieren una posible sobreestimación de la importancia de la CDK4/ 6 y subrayan el papel del equilibrio de la señalización en la respuesta al fármaco.
• Las simulaciones revelaron subpoblaciones distintas de células que se dividen rápida y lentamente, con actividad de la vía ERK en las células madre vinculada a la resistencia al trametinib.

Conclusiones:

• El algoritmo desarrollado facilita la integración del modelado mecanicista con conjuntos de datos de viabilidad celular a gran escala.
• Los hallazgos sugieren un papel crítico para el equilibrio entre la señalización basal y la inducida por ligandos en la determinación de la respuesta a los inhibidores de los receptores.
• Este enfoque proporciona una base para comprender la heterogeneidad celular y predecir la variabilidad de la respuesta a los medicamentos en el cáncer.