Mecanismos de la cardiotoxicidad inducida por sorafenib: el estrés ER induce la regulación al alza del ATF3, lo que...

Área de la Ciencia:

• Cardiología
• Biología molecular
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Sorafenib, un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI), está relacionado con la cardiotoxicidad.
• Los mecanismos moleculares de la cardiotoxicidad inducida por sorafenib no se comprenden completamente.
• Este estudio investiga los efectos de sorafenib en las células cardíacas, centrándose en el estrés del retículo endoplasmático (ER).

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base molecular de la cardiotoxicidad inducida por sorafenib.
• Examinar el papel de la vía de señalización PERK-eIF2α-ATF4 en la cardiotoxicidad del sorafenib.
• Identificar posibles objetivos terapéuticos para mitigar la lesión cardíaca inducida por sorafenib.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos in vivo de ratas y ensayos de células H9C2.
• Se emplearon técnicas de validación transcriptómica, proteómica y bioquímica.
• Se investigó la inhibición del estrés ER y el silenciamiento ATF3.

Principales resultados:

• Sorafenib induce el estrés ER en los cardiomiocitos, activando la vía PERK-eIF2α-ATF4, lo que lleva al daño mitocondrial y la apoptosis.
• El inhibidor del estrés ER GSK2606414 mitigó estos efectos.
• El factor de transcripción activador 3 (ATF3) fue identificado como un mediador clave, con su silenciamiento restaurando parcialmente la función mitocondrial.

Conclusiones:

• Una cascada de señalización que involucra a PERK/eIF2α/ATF4/ATF3/NDUFS1 es crítica en la cardiotoxicidad mediada por sorafenib.
• El ATF3 juega un papel importante en la disfunción mitocondrial inducida por sorafenib.
• La modulación de ATF3 presenta una estrategia terapéutica potencial para la prevención de la cardiotoxicidad por sorafenib.