Descubrimiento de un inhibidor alostérico 14-3-3 para suprimir el cáncer impulsado por NRF2 a través de la detección...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• El factor nuclear eritroide 2 (NRF2) es constitutivamente activo en muchos cánceres, impulsando la progresión tumoral y la resistencia a las terapias.
• La sobreactivación del NRF2 es un desafío significativo en el tratamiento del cáncer, sin embargo, no existen terapias dirigidas.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar un nuevo agente terapéutico dirigido a la sobreactivación del NRF2 en el cáncer.
• Investigar el mecanismo de acción de un inhibidor de NRF2 recién identificado.

Principales métodos:

• Cribado fenotípico
• La quimioproteómica
• Ensayos bioquímicos y celulares
• Estudios de inhibición alostérica

Principales resultados:

• WS3 ha sido identificado como un potente inhibidor alostérico selectivo del 14-3-3, dirigido a la actividad del NRF2 en las células tumorales.
• WS3 interrumpe la interacción 14-3-3-pGSK3β, lo que lleva a la desfosforilación de la pGSK3β y a la subsiguiente degradación del NRF2.
• WS3 induce estrés oxidativo y mejora la quimioterapia y la ferroptosis en los cánceres impulsados por NRF2, particularmente aquellos con defectos de Keap1.

Conclusiones:

• El 14-3-3 juega un papel crítico en la hiperactivación del NRF2 en el cáncer.
• WS3 representa un inhibidor alostérico submicromolar de 14-3-3 de primera clase con potencial terapéutico contra los cánceres impulsados por NRF2.