TNG260 es un inhibidor de CoREST de molécula pequeña que sensibiliza los tumores mutantes de STK11 a la inmunoterapia...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La inmunoterapia
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La pérdida de STK11 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNP) confiere resistencia a los inhibidores del punto de control inmunológico (ICI) como el anti-PD-1.
• La identificación de nuevos objetivos terapéuticos es crucial para superar la resistencia a ICI en el NSCLC mutante STK11.

Objetivo del estudio:

• Identificar los objetivos que pueden revertir la resistencia a la terapia anti-PD-1 impulsada por la pérdida de STK11.
• Desarrollar y evaluar un nuevo agente terapéutico, TNG260, dirigido al complejo CoREST.

Principales métodos:

• Se realizó una prueba in vivo con CRISPR para identificar los objetivos que invierten la resistencia anti-PD-1.
• Desarrollado TNG260, un inhibidor de molécula pequeña del complejo CoREST.
• TNG260 evaluado en combinación con anti-PD-1 en modelos preclínicos de NSCLC y en un ensayo clínico de fase 1 (NCT05887492).

Principales resultados:

• HDAC1 fue identificado como un objetivo clave para superar la resistencia anti-PD-1 mediada por la pérdida de STK11.
• TNG260 demostró una inhibición potente y selectiva del complejo CoREST, aumentando la expresión del gen inmunomodulador en las células cancerosas con deficiencia de STK11.
• La terapia combinada con TNG260 y anti-PD-1 indujo la estasi/ regresión del tumor en modelos preclínicos y mostró un aumento de la acetilación de histonas, la expresión de PD-L1 y la infiltración de células T en los tumores de los pacientes.

Conclusiones:

• Dirigirse a HDAC1 con TNG260 representa una estrategia prometedora para volver a sensibilizar el NSCLC mutante STK11 para el tratamiento anti-PD-1.
• La combinación de TNG260 y anti-PD-1 mejora la inmunidad antitumoral mediante la modulación del microambiente tumoral.
• Este enfoque ofrece una nueva vía de tratamiento potencial para pacientes con CPNM mutante STK11 que generalmente presentan una respuesta deficiente a las inmunoterapias actuales.