Conocimientos funcionales y clínicos sobre las variantes de los receptores nucleares para avanzar en el diagnóstico...

Área de la Ciencia:

• Genética y Biología Molecular
• Medicina de la reproducción
• Endocrinología

Sus antecedentes:

• Los receptores nucleares, incluido el factor esteroideogénico 1 (NR5A1 / SF1) y el receptor de andrógenos (AR), son cruciales para la reproducción.
• Las variantes patógenas en estos receptores causan diversos fenotipos, desde diferencias en el desarrollo sexual hasta infertilidad masculina.
• No existen métodos estandarizados para clasificar las variantes de importancia incierta (VUS), lo que dificulta el diagnóstico preciso y el tratamiento personalizado.

Objetivo del estudio:

• Investigar las variantes raras de NR5A1 y AR en hombres infértiles.
• Establecer métodos estandarizados para la clasificación de los VUS en NR5A1 y AR.
• Mejorar el diagnóstico y la atención de pacientes con infertilidad masculina debido a variantes de receptores nucleares.

Principales métodos:

• Secuenciación del exoma/genoma de 2127 hombres infértiles.
• El fenotipo clínico y el análisis de segregación familiar.
• Previsión de la patogenicidad in silico y ensayos funcionales in vitro.

Principales resultados:

• Se identificaron siete variantes NR5A1 y 22 AR en hombres infértiles.
• Tres variantes SF1 y siete AR mostraron una actividad transcripcional reducida.
• El 60% de las variantes (17/29) se clasificaron como patógenas o probablemente patógenas, incluida la reclasificación de VUS.

Conclusiones:

• La combinación de datos clínicos, in silico e in vitro es esencial para una evaluación confiable del SIV.
• La clasificación precisa de la variante mejora el diagnóstico y el manejo del paciente.
• Este enfoque mejora la comprensión del deterioro espermatogénico en los hombres afectados.