Dona Flor y sus dos maridos: descubrimiento de nuevos inhibidores HDAC6/AKT2 para el tratamiento del cáncer mieloide

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Farmacología
• Biología computacional

Sus antecedentes:

• La resistencia adquirida a los medicamentos en los cánceres hematológicos requiere nuevas estrategias terapéuticas.
• Los inhibidores híbridos de la quinasa y la histona deacetilasa (HDAC) presentan una vía prometedora para superar la resistencia.
• Los tratamientos existentes a menudo se enfrentan a limitaciones debido a la evolución de los mecanismos de resistencia de las células cancerosas.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar modelos predictivos para los inhibidores híbridos de la quinasa/HDAC contra los cánceres hematológicos.
• Identificar nuevos compuestos híbridos con una potente actividad anticancerígena.
• Explorar las relaciones estructura-actividad para optimizar el diseño de inhibidores híbridos.

Principales métodos:

• Conjuntos de datos curados de media concentración inhibidora máxima (IC50) del ChEMBL para las quinasas y los HDAC.
• Se han desarrollado modelos de clasificación de bosques aleatorios con una previsibilidad superior al 80%.
• Examinó una biblioteca de 30 análogos híbridos y sintetizó nueve compuestos para la evaluación biológica.

Principales resultados:

• Los compuestos 6b y 6k identificados como potentes agentes anticancerígenos con valores de IC50 de 0,2-0,8 μM.
• Se alcanzaron altas tasas de éxito en modelos de múltiples líneas celulares de cáncer (por ejemplo, MM1S 100%, MV4-11 75%).
• Se ha demostrado la inhibición de HDAC6 (< 2 nM) y la reversión sinérgica de la resistencia al venetoclax.

Conclusiones:

• Validación de un enfoque de modelado predictivo para el diseño de inhibidores híbridos de quinasa/HDAC efectivos.
• Los compuestos 6b y 6k se identifican como candidatos prometedores para la terapia hematológica del cáncer.
• Los inhibidores híbridos ofrecen una estrategia viable para superar la resistencia a los fármacos en las neoplasias hematológicas.