Deficiencias moleculares y de desarrollo en modelos neuronales corticales derivados de células madre humanas del...

Área de la Ciencia:

• La genética
• La neurociencia
• Biología del desarrollo

Sus antecedentes:

• El síndrome de Smith-Magenis (SMS) es un trastorno genómico resultante de una deleción en el cromosoma 17p11.2.
• Las personas con SMS a menudo presentan trastornos del espectro autista y déficits de desarrollo cortical significativos, incluido el volumen cerebral reducido, la ventriculomegalia y la epilepsia.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto de la región del cromosoma 17p11.2 en el desarrollo cortical humano.
• Utilizar modelos neuronales derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC) para recapitular y estudiar las alteraciones del desarrollo neurológico relacionadas con el SMS.

Principales métodos:

• Desarrollo de neuronas corticales 2D y organoides corticales 3D derivados de hiPSC de pacientes con SMS.
• Experimentos Hi-C para analizar las interacciones 3D de la cromatina y los dominios topológicos.
• Secuenciación de ARN de un solo núcleo para identificar cambios de transcripción en los organoides corticales del SMS.

Principales resultados:

• La deleción del p11.2 causó alteraciones significativas en la organización de la cromatina, incluida la fusión local y la reorganización global de los dominios topológicos.
• Los organoides corticales SMS mostraron una progresión deteriorada del ciclo celular, un crecimiento reducido, ventrículos agrandados y maduración neuronal acelerada.
• Las neuronas corticales SMS exhibieron un crecimiento dendrítico acelerado e hiperexcitabilidad vinculada a una conductividad de potasio reducida.

Conclusiones:

• La deleción del p11.2 altera profundamente múltiples facetas del desarrollo cortical humano, desde la arquitectura de la cromatina hasta la neurofisiología.
• Los modelos derivados de hiPSC recapitulan efectivamente las características neuroanatómicas y neurofisiológicas clave del síndrome de Smith-Magenis, proporcionando herramientas valiosas para futuras investigaciones.