Mapeo fino endógeno y priorización de los elementos reguladores funcionales en los loci genéticos complejos

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología molecular
• La epigenética

Sus antecedentes:

• Los loci genéticos para los rasgos poligénicos a menudo residen en regiones no codificantes.
• La regulación compleja y el desequilibrio de enlace (LD) dificultan la identificación de la variante causal y el gen.

Objetivo del estudio:

• Investigar las relaciones entre el elemento cis-regulador (CRE) y la expresión génica dentro de la DL estrecha.
• Descubrir efectos genéticos de grano fino en la expresión génica difíciles de descifrar con métodos tradicionales.

Principales métodos:

• Interferencia CRISPR de una sola célula multiplexada y perturbaciones de activación.
• Análisis del contexto endógeno de la cromatina y datos epigenéticos y de secuencia de células multiomas.

Principales resultados:

• Prevalencia demostrada de la causalidad múltiple en el LD perfecto (pLD) para los loci de rasgos cuantitativos de expresión independiente (eQTL).
• Efectos genéticos de grano fino identificados en la expresión génica dentro de la pLD.
• Se encontró que más de un tercio de las ERC causales carecen de marcadores epigenéticos clásicos antes de la perturbación.
• Funcionalmente validado un mecanismo de regulación oculto.

Conclusiones:

• Destacando la plasticidad reguladora del genoma humano.
• Exploración orientadora de los mecanismos causales en la regulación de los rasgos moleculares y el desarrollo de la enfermedad.