La ligasa E3 RAD18 se dirige al IRF3 fosforilado para terminar con la transcripción de IFNB1

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• Virología

Sus antecedentes:

• El factor regulador del interferón 3 (IRF3) es crucial para iniciar la transcripción del interferón tipo I, esencial para la defensa del huésped contra los patógenos.
• La desregulación de las vías de interferón está implicada en infecciones virales y enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico.

Objetivo del estudio:

• Identificar los mecanismos moleculares que regulan la terminación de la transcripción del interferón impulsada por IRF3.
• Investigar el papel de RAD18 en la degradación del IRF3 fosforilado (p-IRF3) y su impacto en la defensa del huésped.

Principales métodos:

• Ensayos bioquímicos para determinar la interacción de RAD18 con el p-IRF3.
• Ensayos de ubiquitación para identificar el tipo de ubiquitación y el residuo específico de lisina implicado.
• Estudios in vivo con ratones modificados genéticamente (Rad18^fl/fl Lysm-cre) para evaluar la resistencia a las infecciones virales.
• Análisis de los niveles de RAD18, p-IRF3 e IFNB1 en macrófagos y monocitos humanos de pacientes con lupus eritematoso sistémico activo y infección por H1N1.

Principales resultados:

• RAD18 fue identificado como una ubiquitina ligasa E3 que ataca selectivamente al p-IRF3 para la degradación autofágica.
• RAD18 promueve la disociación de p-IRF3 del promotor IFNB mediante la activación de la poliubiquitilación de K63 en Lys193.
• El p-IRF3 ubicuitado se disocia del promotor, se transloca fuera del núcleo y se degrada.
• Los ratones Rad18^fl/fl Lysm-cre mostraron resistencia a la infección letal por el virus de la estomatitis vesicular debido a una mayor producción de IFNβ.
• En muestras humanas, los niveles de proteína RAD18 se correlacionaron negativamente con los niveles de ARNm p-IRF3 e IFNB1 en macrófagos/ monocitos infectados por H1N1 y en individuos con lupus eritematoso sistémico activo.

Conclusiones:

• RAD18 actúa como un regulador negativo, terminando la transcripción IFNB1 mediada por IRF3.
• La degradación de p-IRF3 mediada por RAD18 es un punto de control crítico en la respuesta al interferón.
• RAD18 representa un objetivo terapéutico potencial para el manejo de infecciones por virus de ARN y enfermedades autoinmunes caracterizadas por la señalización aberrante de interferón.