Descubrimiento eficaz de fármacos candidatos a través de la proteogenómica en una cohorte escocesa

Área de la Ciencia:

• La genética
• Proteomía
• Investigación biomédica

Sus antecedentes:

• Comprender las influencias genómicas en los niveles de proteínas es crucial para identificar las relaciones causales de la enfermedad y los objetivos de los medicamentos.
• Los estudios previos de asociación de todo el genoma (GWAS) se han centrado en gran medida en las variantes genéticas, con una exploración limitada de la variabilidad proteómica.

Objetivo del estudio:

• Investigar la base genómica de la variabilidad proteómica del plasma humano mediante el análisis de un gran conjunto de proteínas.
• Identificar nuevos loci de rasgos cuantitativos de proteínas (pQTL) y evaluar sus posibles funciones causales en enfermedades humanas complejas.

Principales métodos:

• Utilizó la tecnología SomaLogic basada en aptamer para medir 6432 proteínas plasmáticas en una población escocesa (estudio Viking Genes).
• Se realizaron estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) para identificar cis- y trans-pQTL significativos.
• Utilizó análisis bidireccionales de aleatorización y colocalización mendeliana para inferir relaciones causales entre pQTL y rasgos complejos.

Principales resultados:

• Se identificaron 505 pQTL independientes significativos para 455 proteínas, con 382 cis-pQTL y 123 trans-pQTL.
• Se descubrió 31 cis-pQTL para proteínas no estudiadas previamente en GWAS a gran escala.
• Se encontraron 43 asociaciones de colocalización, lo que sugiere roles causales plausibles para las proteínas en varios rasgos.
• Se descubrieron nuevos vínculos causales entre la tirosina quinasa del receptor de leucocitos (LTK) y la diabetes tipo 2, y la beta-1,3-glucuroniltransferasa (B3GAT1) y el cáncer de próstata.

Conclusiones:

• El estudio pone de relieve el valor de los GWAS proteómicos a gran escala para descubrir los determinantes genéticos de los niveles de proteínas.
• Se han identificado nuevas asociaciones proteína-enfermedad que pueden orientar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
• Apoya la expansión de GWAS para incluir una gama más amplia de proteínas para mejorar la comprensión de la biología de la enfermedad.