La lactilación PRMT1 inducida por hipoxia impulsa la dimetilación asimétrica de la vimentina y la arginina en la...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La metástasis es una causa importante de mortalidad por cáncer, con tratamientos eficaces limitados.
• La transición epitelio-mesenquimal (EMT) inducida por la hipoxia impulsa la propagación de las células cancerosas.
• Las modificaciones post-traducionales que rigen los cambios citoesqueléticos en la EMT no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos post-traducionales que vinculan la hipoxia con la remodelación citoesquelética y la metástasis del cáncer.
• Identificar nuevos objetivos terapéuticos para inhibir la metástasis del cáncer.

Principales métodos:

• Se han investigado las modificaciones de proteínas inducibles a la hipoxia mediante ensayos bioquímicos y modelos de cultivo celular.
• Se utilizó el silenciamiento de genes (shPRMT1) y la mutagénesis dirigida al sitio (vimentin R64K, PRMT1 K134R/K145R) para evaluar el impacto funcional.
• Los niveles de proteína analizados de PRMT1, vimentina y HDAC8 bajo diferentes condiciones de oxígeno.
• Niveles correlacionados de dimetilación asimétrica de vimentina R64 (aDMA) con datos clínicos en cáncer de mama triple negativo (TNBC).
• Se evaluó la eficacia de un inhibidor de PRMT1 (MS023) en modelos preclínicos de metástasis.

Principales resultados:

• La hipoxia induce la lactilación de PRMT1 en K134/K145, mejorando su actividad.
• El PRMT1 lactilado cataliza la dimetilación asimétrica de la vimentina (aDMA) en R64, promoviendo el ensamblaje de filamentos y la remodelación del citoesqueleto.
• La inhibición de PRMT1 o la mutación de la vimentina R64 abrogó la migración y la metástasis inducidas por la hipoxia.
• La hipoxia disminuye los niveles de HDAC8 (delactilase PRMT1), aumentando la lactilación de PRMT1.
• Los mutantes PRMT1 K134R/K145R no pudieron unirse a la vimentina ni a la formación de filamentos de rescate.
• Los niveles de Vimentin R64 aDMA se correlacionaron con el estadio avanzado de TNBC y con una supervivencia pobre.
• El inhibidor de PRMT1 MS023 redujo la metástasis en injertos xenográficos con una toxicidad mínima.

Conclusiones:

• Un nuevo eje de señalización de la hipoxia-PRMT1-vimentin regula la metástasis del cáncer.
• Vimentin R64 aDMA es un mediador clave de las metástasis.
• Dirigirse a la actividad de PRMT1 presenta una estrategia terapéutica prometedora contra la metástasis del cáncer.