Variantes estructurales heterocigotas compuestas en casos de enfermedad de Parkinson asociada a PRKN no resuelta

Área de la Ciencia:

• La genética
• La neurociencia
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las mutaciones bialélicas en el gen PRKN son una causa frecuente de aparición temprana de la enfermedad de Parkinson (EOPD).
• Las variantes estructurales, junto con las variantes de un solo nucleótido, contribuyen significativamente al paisaje mutacional de PRKN.
• Una proporción notable de casos de EOPD sigue sin diagnosticarse genéticamente con los métodos actuales.

Objetivo del estudio:

• Para identificar alteraciones genéticas complejas en el locus PRKN en pacientes con EOPD.
• Investigar los casos negativos para los genes de la EP mendeliana mediante la secuenciación clínica del exoma (CES) y la amplificación de la sonda dependiente de la ligadura múltiple (MLPA).
• Utilizar la secuenciación de genoma completo de lectura corta (sr-WGS) para descubrir las variaciones genéticas evasivas.

Principales métodos:

• Se evaluaron 498 pacientes no relacionados con EOPD con resultados negativos para mutaciones mediante pruebas genéticas estándar utilizando sr-WGS.
• Se utilizó la secuenciación del genoma completo de larga lectura (lr-WGS) para el análisis en profundidad y la validación de variantes complejas.
• Interrogó el conjunto de datos de la Iniciativa de marcadores de progresión de Parkinson (PPMI) para evaluar la prevalencia de la variante.

Principales resultados:

• sr-WGS identificó variaciones estructurales heterocigotas compuestas (deleciones / duplicaciones superpuestas) en el gen PRKN en tres casos de EOPD.
• En los casos familiares, estas variantes estructurales bialélicas de PRKN se segregaron con la enfermedad.
• lr-WGS resolvió con precisión las estructuras de las variantes; no se encontraron variantes similares en la base de datos de PPMI, lo que indica su rareza.

Conclusiones:

• Se describió una configuración rara de variaciones estructurales heterocigóticas compuestas en el locus PRKN.
• Estas variantes complejas son difíciles de detectar utilizando tecnologías genéticas de diagnóstico estándar.
• Hizo hincapié en la importancia de integrar la secuenciación del genoma completo (WGS) en el diagnóstico clínico de la EOPD.