La inhibición de HSP90 induce la degradación de los receptores oncogénicos del FEG para suprimir el crecimiento...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La eficacia de los inhibidores de la tirosina quinasa (ITC) es limitada en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNPC) con mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF).
• La resistencia adquirida a los TKI, a menudo debido a mutaciones como T790M/C797S en el receptor EGF, requiere nuevas estrategias terapéuticas.
• El receptor EGF-L858R es una mutación activadora prevalente en el NSCLC.

Objetivo del estudio:

• Investigar el potencial terapéutico de los inhibidores de la proteína de choque térmico 90 (HSP90) en las células NSCLC que albergan diversas mutaciones en los receptores del FEG.
• Aclarar los mecanismos subyacentes mediante los cuales los inhibidores de la HSP90 afectan la señalización y las vías de degradación de los receptores del FEAG.
• Evaluar los inhibidores de HSP90 como estrategia para superar la resistencia a las TKI en el CPNM.

Principales métodos:

• La viabilidad celular se evaluó mediante ensayos MTT.
• Para evaluar la proliferación celular se utilizaron ensayos de formación de colonias y de tinción de la EDU.
• Para analizar la expresión del receptor EGF y la inhibición de la vía de señalización se utilizaron ensayos de Western blot e inmunofluorescencia.
• Se investigaron los mecanismos de degradación de los receptores del FEG, incluidas las vías endosómica- lisosómica y proteasómica.

Principales resultados:

• Los inhibidores de HSP90 suprimieron significativamente el crecimiento y la proliferación de células NSCLC con mutaciones en los receptores de tipo salvaje, L858R, L858R/ T790M y L858R/ T790M/ C797S.
• Los inhibidores de HSP90 redujeron la expresión oncogénica del receptor EGF e inhibieron las vías de señalización posteriores.
• Los inhibidores de HSP90 promovieron la degradación de los receptores mutantes del EGF a través de las vías endosómica- lisosómica y proteasómica, lo que condujo a la formación de agresores.

Conclusiones:

• Los inhibidores de HSP90 demuestran una potente actividad anticancerígena contra el NSCLC mutado en el receptor del EGF, incluidas las formas resistentes al TKI.
• El mecanismo implica la inducción de la degradación de los receptores del FEAG, ofreciendo una vía terapéutica prometedora.
• Los inhibidores de HSP90 representan una estrategia terapéutica potencial para los pacientes con CPNM con resistencia adquirida a las TKI de los receptores del EGF.