La interacción de KEAP1/NRF2 con la oleuropeína mejora la aterosclerosis al inhibir la ferroposis de los macrófagos

Área de la Ciencia:

• Investigación cardiovascular
• Biología molecular
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La aterosclerosis (AS) es una enfermedad arterial inflamatoria crónica con implicaciones cardiovasculares significativas.
• La oleuropeína (OL), derivada de las hojas de olivo, presenta efectos cardioprotectores conocidos, pero su papel preciso en la EA requiere más investigación.
• La disfunción de los macrófagos, particularmente la ferroposis, está implicada en la patogénesis de la EA.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los efectos de la oleuropeína (OL) en la progresión y estabilidad de la aterosclerosis.
• Investigar los mecanismos moleculares subyacentes de la acción de OL, centrándose en la ferroptosis de los macrófagos y la activación de NRF2.
• Explorar la interacción entre OL, KEAP1 y NRF2 en el contexto del SA.

Principales métodos:

• Estudios in vitro en los que se utilizaron macrófagos incubados con ox-LDL para modelar el daño de la placa.
• Estudios in vivo que incluyeron la administración de Oleuropeína (OL) a ratones ApoE-/, con manipulación genética de las vías NRF2 y KEAP1 (AAV9-shNRF2, AAV-KEAP1-R451S).
• Análisis moleculares que incluyen inmunoprecipitación, chip-qPCR, ensayos de caballitos de mar, proteómica y simulaciones de dinámica molecular.

Principales resultados:

• La oleuropeína (OL) redujo significativamente la progresión de la EA, disminuyendo el área de la placa y la deposición de lípidos al tiempo que aumentaba el contenido de colágeno.
• OL suprimió la ferroposis de los macrófagos mediante la regulación al alza de la GPX4/xCT, mejorando la función mitocondrial y reduciendo el estrés oxidativo y la peroxidación lipídica.
• OL mejoró la activación de NRF2 y la translocación nuclear, que fue crítica para sus efectos protectores; la inhibición de NRF2 abolió los beneficios de OL.
• La dinámica molecular y los estudios de plásmidos mutantes confirmaron que la OL se une de manera competitiva al residuo de Arg415 de KEAP1, promoviendo la liberación de NRF2.

Conclusiones:

• La oleuropeína (OL) atenúa la progresión de la aterosclerosis y la ferroptosis de los macrófagos.
• La OL facilita la translocación y activación nuclear de NRF2 mediante la unión competitiva con el residuo de Arg415 de KEAP1.
• Estos hallazgos ponen de relieve un nuevo mecanismo terapéutico para la oleuropeína (OL) en el tratamiento de la aterosclerosis.