La pérdida de Necdin causa déficit social y función sináptica aberrante a través de la desestabilización de SynGAP

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• SynGAP (proteína activadora de la GTPasa RAS) es crucial para la plasticidad y la función sináptica.
• Las mutaciones del gen SYNGAP1 están asociadas con trastornos del espectro autista (TEA) y discapacidad intelectual (DI).
• Los mecanismos que controlan los niveles de la proteína SynGAP (homeostasis) no se conocen bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de Necdin en la regulación de la estabilidad de la proteína SynGAP.
• Explorar el impacto de la interacción Necdin-SynGAP en la función y el comportamiento neuronales.

Principales métodos:

• Estudios de interacción con proteínas para identificar a Necdin como una proteína que se une a SynGAP.
• Modelos de ratón con deficiencia de Necdin para evaluar cambios conductuales y sinápticos.
• Registros electrofisiológicos para analizar las corrientes sinápticas (mEPSC, mIPSC).
• Entrega de genes mediada por virus para restaurar los niveles de SynGAP en regiones específicas del cerebro.

Principales resultados:

• Necdin interactúa con SynGAP y promueve su estabilidad a través del sistema de chaperón SGT1-HSP90.
• La deficiencia de Necdin en ratones conduce a niveles reducidos de SynGAP, deterioro de la sociabilidad y alteración de la morfología dendrítica de la columna vertebral en la corteza prefrontal medial (mPFC).
• Los ratones que carecen de Necdin presentan una transmisión sináptica excitatoria mejorada y una transmisión sináptica inhibidora reducida.
• La sobreexpresión de SynGAP en el mPFC de ratones con deficiencia de Necdin rescata los déficits conductuales y sinápticos.

Conclusiones:

• Necdin es un regulador crítico de la homeostasis de la proteína SynGAP.
• La regulación post-traducional de SynGAP por Necdin juega un papel importante en la patogénesis de las TEA.
• Dirigirse a la vía Necdin-SynGAP puede ofrecer estrategias terapéuticas para trastornos del desarrollo neurológico.