AlphaFold2 captura las transiciones conformacionales en la superfamilia de canales de tensión

Área de la Ciencia:

• La biofísica
• Biología estructural
• Biología computacional

Sus antecedentes:

• Los canales cationales regulados por voltaje son proteínas de membrana esenciales que controlan la actividad eléctrica.
• Su función se basa en cambios conformacionales en los dominios sensibles a la tensión (VSD).
• La captura experimental de diversos estados de VSD sigue siendo un desafío.

Objetivo del estudio:

• Para explorar la utilidad de AlphaFold2 en la predicción de estructuras VSD a través de varios estados funcionales.
• Investigar el impacto del submuestreo de la alineación de secuencias múltiples (MSA, por sus siglas en inglés) en la diversidad de predicción estructural.
• Modelado de estructuras de canales pseudo-tetraméricos y análisis de la heterogeneidad conformacional.

Principales métodos:

• Utilizó AlphaFold2 para generar 600 modelos para 32 miembros de la superfamilia de canales catiónicos de voltaje.
• Empleado submuestreo de insumos MSA para mejorar la diversidad estructural.
• Realizó simulaciones de dinámica molecular en modelos seleccionados.
• Se compararon las estructuras previstas con los datos existentes de la criomicroscopia electrónica (Crio-EM).

Principales resultados:

• AlphaFold2 predijo con éxito diversas estructuras de VSD, incluidas las conformaciones activadas, desactivadas y intermedias.
• La diversidad predictiva varió entre las diferentes familias de VSD.
• El modelado de canales pseudo-tetrámeros completos reveló estados heterogéneos en las regiones porosas e intracelulares.
• Se observó un acoplamiento conformacional global limitado, con algunos modelos que exhiben estados de dominio fisiológicamente incompatibles.
• Las simulaciones de MD cortas apoyaron la plausibilidad estructural de algunas conformaciones predichas, aunque se observaron algunas discrepancias con las estructuras de cryo-EM.

Conclusiones:

• AlphaFold2 es una herramienta valiosa para predecir computacionalmente diversas estructuras de canales catiónicos de voltaje.
• El método muestra potencial para explorar estados conformacionales intermedios, pero el acoplamiento global requiere más investigación.
• La validación con datos experimentales es crucial para confirmar la relevancia estructural y funcional de los modelos previstos.