La actividad del socio de fusión en el extremo C contribuye a las funciones oncogénicas de YAP1::TFE3

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Genética del cáncer

Sus antecedentes:

• Las fusiones de genes YAP1 son factores clave en muchos cánceres humanos.
• Las proteínas de fusión YAP1 activan las vías oncogénicas dependientes de TEAD.
• El papel de los socios de fusión C-terminal en la oncogénesis de YAP1 no se comprende bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar la contribución de los dominios asociados a la fusión de TFE3 a la actividad oncogénica de YAP1::TFE3.
• Analizar el impacto de los dominios de unión y activación del ADN TFE3 en la formación y las características del tumor.

Principales métodos:

• Generación y expresión in vivo de ocho fusiones de genes YAP1 diferentes, incluyendo YAP1::TFE3.
• Creación de variantes mutantes YAP1::TFE3 con deleciones o mutaciones en los dominios TFE3 (LZ, bHLH, AD).
• Ensayos funcionales in vitro e in vivo para evaluar la actividad oncogénica y el desarrollo tumoral.

Principales resultados:

• YAP1::TFE3 indujo una histomorfología tumoral distinta en comparación con otras fusiones de YAP1.
• In vitro, las mutaciones en el dominio de unión al ADN de TFE3 redujeron la actividad de TFE3 pero aumentaron la actividad de YAP1.
• In vivo, las deleciones del dominio TFE3 alteraron las características del tumor, con la pérdida del dominio de activación TFE3 que anuló la formación del tumor.

Conclusiones:

• Los dominios asociados a la fusión TFE3 influyen significativamente en las funciones oncogénicas de YAP1::TFE3.
• Los dominios TFE3 específicos juegan un papel crítico en el inicio y la progresión del tumor impulsado por YAP1::TFE3.