La disección de la tumorigénesis de linaje cruzado bajo la inactivación de p53 a través de multi-ómicas y...

Área de la Ciencia:

• Biología del cáncer
• La genómica
• Homeostasis de las células

Sus antecedentes:

• TP53 (p53) es un gen supresor de tumores crítico.
• Las mutaciones de la línea germinal TP53 causan el síndrome de Li-Fraumeni, una predisposición hereditaria al cáncer.
• No se conocen con exactitud los mecanismos supresores de tumores de la p53.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo la inactivación de p53 interrumpe la homeostasis celular y promueve la tumorigénesis.
• Explorar estas interrupciones en diferentes tipos de células.
• Elucida los mecanismos supresores de tumores dependientes del contexto de la p53.

Principales métodos:

• Utilizó un modelo de nocaut de Trp53 (ratón p53).
• Análisis multiómicos integrados: transcriptómica de una sola célula, ATAC-seq, transcriptómica espacial, secuenciación de todo el genoma, CUT&Tag.
• Aprendizaje profundo empleado para la reconstrucción de la red reguladora p53 y simulaciones de perturbación en silico.

Principales resultados:

• Se reveló la dinámica celular de transición de estados normales a deficientes de p53 y tumorigénicos.
• Se han identificado vías críticas (ciclo celular, respuesta al estrés, metabolismo, modulación inmune) con características comunes y específicas.
• Se descubrieron células propensas al tumor con alta plasticidad de diferenciación y regulación temprana del gen de la proteína ribosómica.
• Se descubrieron alteraciones de la cromatina en grupos de células T tímicas impulsadas por la pérdida de p53.
• Redes reguladoras de p53 decodificadas y efectos de inactivación simulados en resolución de una sola célula.

Conclusiones:

• Consecuencias en múltiples escalas de la inactivación de p53.
• Proporcionó información sobre la predisposición tumoral relacionada con las mutaciones de TP53.
• Se generaron valiosos recursos para el desarrollo de estrategias de interceptación clínica.