Predicción de los perfiles de actividad y selectividad de los ligandos de los receptores Sigma utilizando enfoques de...

Área de la Ciencia:

• Farmacología y Quimioinformática
• Descubrimiento computacional de fármacos

Sus antecedentes:

• Los receptores sigma (SR), incluidos S1R (SNC, neuroprotección) y S2R (cáncer, neuronas), son objetivos terapéuticos cruciales.
• A pesar de las diferencias estructurales, los subtipos SR comparten características del sitio de unión, lo que requiere la identificación selectiva del ligando para terapias dirigidas.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y evaluar modelos de aprendizaje automático para predecir la actividad y la selectividad del ligando del receptor sigma.
• Identificar el flujo de trabajo computacional más eficaz para distinguir entre los ligandos S1R y S2R.

Principales métodos:

• Conjuntos de datos de alta calidad para los ligandos del receptor sigma.
• Se emplearon tres enfoques de aprendizaje automático: clasificación, regresión y multiclasificación.
• Utilizó descriptores moleculares (Mordred, RDKit) y huellas dactilares (ECFP4, ECFP6, MACCS) con algoritmos como Extra Trees, Random Forest, SVM, k-NN y XGBoost.
• Modelos validados mediante validación cruzada anidada y de 5 veces, seguidos de validación externa.

Principales resultados:

• El enfoque de multiclasificación en un solo paso, que integra árboles adicionales con descriptores Mordred, demostró un rendimiento predictivo superior.
• Este flujo de trabajo logró los mejores resultados en la validación externa, lo que indica un poder predictivo sólido.

Conclusiones:

• El aprendizaje automático, en particular la multiclasificación, ofrece una herramienta poderosa para predecir los perfiles de ligando SR.
• El flujo de trabajo desarrollado Extra Trees-Mordred proporciona un método confiable para identificar ligandos S1R y S2R selectivos, ayudando al diseño terapéutico.