C9orf72 La expansión repetida induce disfunción metabólica en la microglía derivada de la iPSC humana y modula el...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología celular

Sus antecedentes:

• La expansión repetida del hexanucleótido C9orf72 es la principal causa genética de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal.
• Los efectos metabólicos e inmunológicos específicos del tipo de célula de esta mutación no se comprenden bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar las alteraciones metabólicas específicas del tipo de célula en las neuronas, los astrocitos y la microglía derivados de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con C9orf72.
• Examinar los cambios metabólicos en condiciones basales e inflamatorias y su impacto en la comunicación intercelular.

Principales métodos:

• Se utilizaron neuronas motoras, astrocitos y microglia derivados de iPSC de pacientes con C9orf72 y controles isogénicos.
• Se realizó un análisis metabólico unicelular en condiciones basales e inflamatorias.
• Desarrolló un sistema de tricultura derivado de iPSC humano (neuronas motoras, astrocitos, microglía) para modelar los efectos intercelulares.

Principales resultados:

• La microglía C9orf72 exhibe una mayor actividad glicolítica, estrés oxidativo y regulación de las enzimas metabólicas, a diferencia de las neuronas motoras C9orf72 con alteración de la respiración mitocondrial.
• Los estímulos inflamatorios exacerban las alteraciones metabólicas en la microglía C9orf72.
• La reprogramación metabólica impulsada por la microglía en los astrocitos contribuye a la vulnerabilidad de las neuronas motoras en un sistema de tricultura.

Conclusiones:

• La microglía juega un papel central en la desregulación metabólica y la interferencia intercelular en la patogénesis de la ELA.
• La orientación de las vías metabólicas en las células inmunes presenta una estrategia terapéutica potencial para la ELA.