Integración de datos de detección genómica funcional in vitro a gran escala y datos multiómicos para identificar...

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología del cáncer
• Farmacogenómica

Sus antecedentes:

• El cáncer de mama comprende subtipos heterogéneos (ER+, HER2+, TNBC) que requieren estrategias terapéuticas adaptadas.
• La identificación de nuevos objetivos farmacológicos es crucial para mejorar los resultados del tratamiento en el cáncer de mama.
• Los datos ómicos a gran escala y las pantallas funcionales ofrecen herramientas poderosas para el descubrimiento de objetivos.

Objetivo del estudio:

• Identificar y dar prioridad a nuevos objetivos terapéuticos para los subtipos de cáncer de mama utilizando datos disponibles públicamente.
• Integrar el transcriptoma entero y los datos de la pantalla CRISPR-Cas9 de todo el genoma para el descubrimiento de objetivos.
• Generar una lista priorizada de objetivos farmacológicos específicos para el cáncer de mama ER +, HER2 + y triple negativo (TNBC).

Principales métodos:

• Se utilizaron puntuaciones de dependencia de DepMap (> 0,5) en 48 líneas celulares de cáncer de mama para identificar genes esenciales.
• Se filtraron los genes esenciales eliminando los genes pan-esenciales y los no expresados en la cohorte de cáncer de mama TCGA.
• Los genes priorizados basados en la drogabilidad y las asociaciones analizadas entre las puntuaciones de dependencia, las mutaciones y las variaciones del número de copias (CNV) para la letalidad sintética.

Principales resultados:

• Priorizó 66, 53 y 29 objetivos terapéuticos potenciales para ER+, HER2+ y TNBC, respectivamente.
• Objetivos nuevos identificados como FOXA1, GATA3, GFPT1 y GPX4, junto con objetivos accionables conocidos.
• Se revelaron asociaciones letales sintéticas significativas, incluidas las mutaciones PIK3CA con dependencia de NDUFS3 en los cánceres HER2+ y las mutaciones CNTRL con dependencia del gen de la cadena de transporte de electrones (ETC) en el TNBC.

Conclusiones:

• Desarrolló una lista de prioridad completa de todo el genoma de objetivos farmacológicos para los subtipos de cáncer de mama.
• Integración a gran escala de datos omicos y CRISPR para identificar nuevas oportunidades terapéuticas.
• Los hallazgos proporcionan un recurso valioso para guiar los futuros esfuerzos de desarrollo de fármacos contra el cáncer de mama.