La pirimetamina y un análogo potente inhiben el NRF2 al suprimir el metabolismo de un carbono

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• El factor nuclear 2 (NRF2) es crucial para la respuesta al estrés oxidativo y se activa de manera aberrante en los cánceres, promoviendo el crecimiento tumoral y la resistencia al tratamiento.
• Los inhibidores terapéuticos dirigidos al NRF2 son necesarios con urgencia para el tratamiento del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Diseñar y sintetizar nuevos derivados basados en pirimetamina (PYR) como inhibidores potentes de NRF2.
• Aclarar el mecanismo de la inhibición de NRF2 por PYR y sus derivados, centrándose en las relaciones estructura-actividad y la participación del objetivo.

Principales métodos:

• Estudios de síntesis y relación estructura-actividad (SAR) de 25 derivados de PYR.
• Ensayos in vitro para determinar las potencias inhibidoras de NRF2 y de la dihidrofolato reductasa humana (hDHFR).
• Estudios metabólicos, genéticos, farmacológicos y de epistasis metabólica.
• Análisis proteómico global y dirigido.

Principales resultados:

• WCDD115, un nuevo derivado de PYR, demostró una potencia de inhibición de NRF2 22 veces mayor (57nM) en comparación con PYR (1,2μM).
• WCDD115 exhibió una potencia de inhibición de hDHFR 31 veces mayor (144nM) que la de PYR (4,49μM).
• La inactivación de DHFR fue identificada como esencial para la supresión de NRF2 por PYR y WCDD115, con similitudes observadas con el metotrexato.
• La proteómica reveló efectos superpuestos, incluida la supresión de la respuesta al estrés oxidativo NRF2 y la activación de las vías de respuesta al daño del TP53 y del ADN.

Conclusiones:

• La pirimetamina y su derivado WCDD115 son inhibidores indirectos eficaces de las funciones antioxidantes del NRF2.
• La inhibición de DHFR es un mecanismo clave para suprimir la señalización de NRF2.
• Estos hallazgos resaltan la importancia del metabolismo de un carbono en la señalización de NRF2 y sugieren una nueva estrategia terapéutica para los cánceres impulsados por NRF2.