El fosfoglicerato deshidrogenasa interactúa e inhibe la proteína quinasa TAK1 para mitigar el choque séptico

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• Las respuestas inflamatorias de los macrófagos son críticas en la patogénesis de la sepsis.
• La fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH), una enzima de síntesis de serina, regula la función de las células inmunes.
• La desregulación de PHGDH está implicada en enfermedades inflamatorias.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la PHGDH en la inflamación mediada por los macrófagos durante la sepsis.
• Para aclarar los mecanismos moleculares por los cuales PHGDH regula las vías de señalización inflamatoria.
• Evaluar el PHGDH como objetivo terapéutico potencial para la sepsis.

Principales métodos:

• Se estudió la expresión de PHGDH en macrófagos de ratón estimulados por LPS y en pacientes con sepsis humana.
• Utilizó PHGDH knockdown y modelos de ratón de nocaut específicos para mieloides.
• Se ha investigado la interacción de PHGDH con TAK1 y las vías de señalización aguas abajo (NF-κB, MAPK).
• Empleado la entrega del gen PHGDH mediada por el virus adeno-asociado (AAV) in vivo.

Principales resultados:

• La PHGDH se desreguló significativamente en los macrófagos estimulados por LPS y en pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) o sepsis.
• La eliminación de PHGDH exacerbó la inflamación inducida por LPS y la severidad de la sepsis en ratones.
• La deficiencia de serina o glicina atenuó la inflamación de los macrófagos inducida por el LPS.
• PHGDH interactuó directamente con TAK1, inhibiendo su asociación con TAB1 y suprimiendo la señalización de TAK1-NF-κB/MAPK.
• La sobreexpresión de PHGDH en los macrófagos pulmonares mejoró la inflamación inducida por la sepsis y el daño a los órganos.

Conclusiones:

• La PHGDH juega un papel crucial y no metabólico en la supresión de la inflamación mediada por los macrófagos.
• PHGDH actúa como un regulador negativo de la vía TAK1-NF-κB/MAPK en los macrófagos.
• La modulación de los niveles de PHGDH representa una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento de la sepsis.