La activación de ATF6 altera el metabolismo de los lípidos del colon causando la adaptación microbiana asociada al...

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Investigación del cáncer
• Microbiología
• Metabolomía

Sus antecedentes:

• Las respuestas proteicas desplegadas del retículo endoplasmático están implicadas en el desarrollo del cáncer.
• El factor de transcripción activador 6 (ATF6) juega un papel en la tumorigénesis dependiente de la microbiota.

Objetivo del estudio:

• Investigar la relevancia clínica del ATF6 en el cáncer colorrectal de aparición temprana y tardía.
• Para vincular la señalización ATF6 a las alteraciones en el metabolismo de los lípidos y la microbiota intestinal.
• Aclarar los mecanismos por los que el ATF6 influye en la tumorigénesis.

Principales métodos:

• Análisis transcripcional en ratones transgénicos ATF6 (nATF6) para identificar cambios metabólicos específicos de las bacterias.
• Metabolomía no dirigida y etiquetado de isotipos en humanos, ratones y tejidos orgánicos del colon.
• Experimentos de inhibición de la síntesis de ácidos grasos (FASN) y transferencia de microbiota en ratones nATF6 libres de gérmenes.
• Etiquetado bioortogonal de aminoácidos no canónicos y análisis de crecimiento para vincular taxones microbianos a la exposición a lípidos.

Principales resultados:

• La señalización ATF6 está asociada con cambios significativos en la biosíntesis de ácidos grasos en las células epiteliales intestinales.
• Se confirmó el enriquecimiento de ácidos grasos de cadena larga en los tejidos del colon de todas las especies y organoides.
• Las alteraciones lipídicas inducidas por ATF6 contribuyen causalmente a la tumorigénesis, como lo demuestra la inhibición de la FASN y la transferencia de microbiota.
• Los taxones microbianos específicos, como *Desulfovibrio fairfieldensis*, se expandieron selectivamente y se relacionaron con la exposición a ácidos grasos de cadena larga.

Conclusiones:

• La señalización crónica de ATF6 es clínicamente relevante en el cáncer colorrectal.
• La señalización ATF6 altera el metabolismo lipídico, promoviendo la tumorigénesis.
• La señalización ATF6 selecciona la microbiota intestinal que promueve el tumor a través de modificaciones en el metabolismo de los lípidos.