Estudios sobre el impacto de las modificaciones en el sitio Gln-Trp en los ligandos GRPR basados en RM2

Área de la Ciencia:

• Química radiofarmacéutica
• Imágenes moleculares
• En el campo de la oncología

Sus antecedentes:

• Los ligandos del receptor de péptido liberador de gastrina (GRPR) son cruciales en la investigación preclínica y clínica del cáncer.
• El antagonista RM2 es un ligando GRPR bien estudiado.
• La investigación de las sustituciones de aminoácidos no naturales en RM2 tiene como objetivo mejorar su estabilidad in vivo y su perfil farmacocinético.

Objetivo del estudio:

• Evaluar el impacto de los aminoácidos no naturales (homoserina, β-3-benzotienil) alanina, α-metil-L-triptófano) en el sitio Gln-Trp del péptido RM2.
• Evaluar la influencia de los diferentes quelantes (DOTA, NOTA, NODAGA) en el rendimiento analógico de RM2.
• Evaluar la eficacia preclínica de los nuevos derivados de RM2 utilizando varios radiometalos (Ga, Cu, Lu).

Principales métodos:

• Síntesis y marcado radiactivo de los derivados peptídicos RM2 con aminoácidos y quelantes no naturales.
• Evaluación preclínica utilizando Ga 68, Cu 64 y Lu 177.
• Evaluación de la afinidad de GRPR, la lipofilia, la estabilidad in vivo y la biodistribución en modelos tumorales.

Principales resultados:

• Los derivados RM2 exhibieron afinidades GRPR en el rango nanomolar.
• El análogo de α-metil-L-triptófano ([¹⁷⁷Lu]Lu-AMTG) demostró una estabilidad in vivo significativamente mayor en comparación con otros análogos.
• [⁶⁸ Ga-AMTG y [⁶⁸ Ga-RM2 mostraron una alta absorción de tumores, mientras que [⁶⁸ Ga-[Hse⁷] RM2 y [⁶⁸ Ga-[Bta⁸] RM2 tuvieron una menor absorción de tumores y páncreas.
• El AMTG marcado con Lu y el RM2 mostraron una alta retención tumoral 24 horas después de la inyección.

Conclusiones:

• La sustitución del sitio Gln-Trp por aminoácidos no naturales tiene un impacto claro en la farmacocinética de RM2.
• La sustitución de α-metil-L-triptófano aumenta la estabilidad in vivo y mejora las propiedades farmacocinéticas.
• Las sustituciones de homoserina y β- ((3-benzotienil) alanina pueden ofrecer potencial para optimizar las propiedades de imagen con mejores proporciones de tumor a fondo.