Una pantalla fenotípica para nuevas moléculas pequeñas que corrigen las patologías mediadas por tau en las neuronas...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La demencia frontotemporal (FTD) está relacionada con mutaciones en el gen MAPT.
• Estas mutaciones causan la deslocalización de la proteína tau, afectando la dinámica de los microtúbulos y el transporte nuclear.
• Los defectos de la envoltura nuclear y del transporte nucleocitoplasmático son las características patológicas clave en la DFT.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevas moléculas pequeñas que puedan corregir los defectos de la envoltura nuclear en las neuronas humanas con mutaciones MAPT causantes de FTD.
• Utilizar una pantalla fenotípica basada en imágenes de alto contenido para el descubrimiento de fármacos en enfermedades neurodegenerativas.

Principales métodos:

• Se realizó una evaluación fenotípica de 19.786 moléculas pequeñas diversas.
• Las neuronas humanas con la mutación MAPT IVS10 + 16 (causal de FTD) se utilizaron como sistema modelo.
• La integridad de la membrana nuclear y el transporte nucleocitoplasmático fueron las lecturas clave para la eficacia del compuesto.

Principales resultados:

• Más de 100 compuestos mostraron una promesa inicial en la corrección de defectos de la membrana nuclear.
• 23 compuestos demostraron un rescate robusto y dependiente de la dosis del fenotipo FTD.
• Los compuestos afectados alteraron con frecuencia el citoesqueleto de los microtúbulos neuronales; algunos también afectaron los niveles de proteína tau o la fosforilación.

Conclusiones:

• El cribado fenotípico en neuronas humanas de FTD identificó nuevos quimiotipos dirigidos a patologías mediadas por tau.
• El estudio destaca la utilidad de los modelos celulares humanos para el descubrimiento de fármacos para enfermedades neurodegenerativas.
• Los compuestos identificados ofrecen posibles vías terapéuticas para las tauopatías mediante la corrección de características patológicas validadas.