Superar la resistencia al inhibidor del punto de control inmune con potentes inhibidores dobles selectivos αvβ6/8...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• Biotecnología

Sus antecedentes:

• Las integrinas αvβ6 y αvβ8 activan el TGF-β inmunosupresor en el microambiente tumoral (TME).
• Esta activación es un mecanismo clave de resistencia a los inhibidores del punto de control inmune (ICI) en varios tipos de cáncer.

Objetivo del estudio:

• Diseñar potentes y selectivos inhibidores duales de la αvβ6/8 integrina mediante el uso de péptidos láser.
• Demostrar el potencial terapéutico de estos inhibidores para superar la resistencia a la ICI.

Principales métodos:

• El escaneo epitópico, el diseño computacional y la evolución dirigida se utilizaron para diseñar inhibidores duales de αvβ6/8.
• Los péptidos de lasso fueron conjugados con aglutinantes de albúmina para prolongar la vida media.
• Se determinaron las estructuras de RMN de los inhibidores.

Principales resultados:

• Los péptidos láser de ingeniería inhiben potentemente y selectivamente las integrinas αvβ6/8.
• La semivida prolongada del análogo 19 detuvo el crecimiento tumoral y la regresión de los tumores en modelos de cáncer de ovario y de mama triple negativo resistentes al anti-mPD-1 cuando se combinaron con ICIs.
• Los péptidos de lasso demostraron propiedades similares a las de los fármacos, incluyendo farmacocinética y eficacia ajustables.

Conclusiones:

• La doble inhibición de las αvβ6/8 integrinas es una prometedora estrategia específica para el tumor para superar la resistencia a la ICI impulsada por el TGF-β.
• Los péptidos de lasso representan una plataforma versátil y efectiva para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer.
• Este trabajo permite futuros avances en el desarrollo de fármacos basados en péptidos láser.