El motivo lineal de unión a la ubiquitina de A20 restringe la activación patógena de las células Th17 y la enteritis...

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Gastroenterología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• A20 (TNFAIP3) está implicado en enfermedades inflamatorias humanas como la enfermedad de Crohn y la enfermedad celíaca.
• No se comprende bien el papel específico de la función de unión a la M1-ubiquitina de A20 en la inflamación intestinal.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del dedo de zinc 7 (ZF7) de unión a la ubiquitina M1 de A20 en el desarrollo de la enteritis.
• Para aclarar los mecanismos celulares y moleculares que vinculan la disfunción A20 a la inflamación intestinal.

Principales métodos:

• Generación y análisis de ratones con mutaciones puntuales en el motivo ZF7 de A20 (ratones A20ZF7).
• Perfiles celulares (incluida la transcriptómica) y análisis moleculares (secuenciación ATAC, CRISPR/Cas9) de tejidos intestinales y células T.
• Investigó las funciones de IL-17A, IL-22, RORγt y microbiota en la patogénesis de la enfermedad.

Principales resultados:

• Los ratones A20ZF7 desarrollan espontáneamente una enteritis proximal dependiente de microbios y células T.
• La enfermedad implica la expansión de las células Th17, el aumento de la expresión de IL-17A e IL-22 y la disfunción de la barrera epitelial.
• La IL-22, pero no la IL-17A, es crítica para el desarrollo de la enfermedad, impulsada por la activación epigenética del gen Il22 a través de RORγt.
• La mutación A20ZF7 en las células T humanas aumenta la expresión de RORγt e IL-22.

Conclusiones:

• La función de unión a la M1-ubiquitina de A20 es esencial para controlar la expresión de RORγt y la expansión de las células Th17.
• La A20 disfuncional conduce a una desregulación epigenética de la IL-22, promoviendo la enteritis.
• Este estudio establece un nuevo vínculo entre las células A20, Th17, IL-22 y la inflamación intestinal.