Predicción computacional de SNPs no sinónimos de alto riesgo en ApoE humano y su impacto estructural en la...

Área de la Ciencia:

• Genética y Biología Molecular
• La neurociencia
• Biología computacional

Sus antecedentes:

• La apolipoproteína E (ApoE) es crucial para la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA), particularmente en la regulación del aclaramiento de la beta amiloide (Aβ).
• Las variaciones genéticas, específicamente los polimorfismos de un solo nucleótido no sinónimo (nsSNPs) en el gen ApoE, pueden alterar la estructura y la función de la proteína, lo que influye en el riesgo y la progresión de la EA.
• Comprender el impacto de estos nsSNP en la interacción de ApoE con Aβ es vital para descifrar los mecanismos de AD.

Objetivo del estudio:

• Identificar por computación los nsSNP funcionalmente dañinos en el gen ApoE.
• Evaluar los efectos estructurales y de unión de estos NSNP en la interacción de ApoE con Aβ.
• Evaluar la contribución potencial de los NSNP identificados a la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Principales métodos:

• Recuperado 376 nsSNPs de las bases de datos públicas (dbSNP, ClinVar, DisGeNET).
• Se utilizan ocho herramientas en silicio (SIFT, PolyPhen-2, etc.) para predecir las variantes dañinas y la estabilidad de las proteínas.
• Realizó acoplamiento molecular y simulaciones dinámicas moleculares de 100 ns (MDS) para analizar las afinidades de unión de ApoE-Aβ y la dinámica estructural.

Principales resultados:

• Diez nsSNPs fueron consistentemente predichos como perjudiciales por las ocho herramientas computacionales.
• Se identificaron dos variantes, L107P y L122P, como de alto riesgo y ubicadas en el dominio de unión Aβ de ApoE.
• La mutación L122P exhibió una mayor afinidad de unión a Aβ (-6,6 kcal/ mol) y una mayor estabilidad estructural durante la MDS, lo que sugiere una mayor interacción de Aβ.

Conclusiones:

• La variante ApoE L122P puede exacerbar la enfermedad de Alzheimer promoviendo la agregación de Aβ o deteriorando su aclaramiento debido a una mayor unión y estabilidad.
• Estos hallazgos ponen de relieve el impacto estructural y funcional significativo de los nsSNP de ApoE en la patogénesis de la EA.
• Se requiere una mayor validación experimental para confirmar el papel de L122P y otras variantes identificadas en la enfermedad de Alzheimer.