Reconexión metabólica de la sensibilidad a la isoniazida en la tuberculosis por Mycobacterium

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Descubrimiento de drogas
• Ingeniería metabólica

Sus antecedentes:

• La isoniazida (INH) es un fármaco crítico contra la *Mycobacterium tuberculosis* (Mtb), pero la resistencia es un problema creciente.
• Más del 10% de las infecciones por Mtb presentan resistencia al INH, lo que requiere nuevas estrategias terapéuticas.
• El compuesto C10 ha mostrado potencial para volver a sensibilizar a los mutantes Mtb resistentes al INH al tratamiento con INH.

Objetivo del estudio:

• Elucidar el mecanismo de acción del compuesto C10 en la resensibilización de Mtb resistente al INH.
• Identificar las vías metabólicas dirigidas por C10 y su impacto en Mtb.
• Explorar estrategias para superar la resistencia al INH en el Mtb.

Principales métodos:

• Análisis del flujo metabólico para rastrear el flujo de carbono bajo tratamiento con C10.
• Evaluación de la integridad de la envoltura celular y de la acumulación de precursores en respuesta al INH y al C10.
• Investigar el papel de la suplementación con piruvato en la modulación del efecto del C10.
• Análisis químico para identificar las interacciones fármaco-metabolito.

Principales resultados:

• El tratamiento con C10 redirige el flujo de carbono hacia la síntesis de valina, lejos de la gluconeogénesis y el ciclo de TCA.
• C10 reduce el grosor de la cápsula de la envoltura celular de Mtb y bloquea la acumulación del precursor del peptidoglicano.
• En presencia de C10, el INH inhibe la síntesis de peptidoglicano en el Mtb resistente al INH, lo que lleva a la muerte celular.
• La suplementación con piruvato invierte los efectos metabólicos del C10 y restaura la resistencia al INH.
• Se identificó la formación de isoniazida- piruvato, que secuestra el INH y reduce su eficacia.

Conclusiones:

• El C10 vuelve a sensibilizar a las bacterias Mtb resistentes al INH al inducir un estado metabólico vulnerable al INH.
• El INH puede matar el Mtb resistente al INH independientemente de la inhibición de la síntesis de ácido micólico al dirigirse a la síntesis de la envoltura celular.
• Dirigirse a las vías metabólicas de Mtb, específicamente el flujo de carbono, ofrece una estrategia viable para combatir la resistencia al INH.