Reutilización de fármacos para el transportador humano de dopamina mediante el cribado virtual basado en descriptores...

Área de la Ciencia:

• Química computacional y farmacología
• Descubrimiento y desarrollo de fármacos
• Neurociencia y biología molecular

Sus antecedentes:

• El transportador humano de dopamina (hDAT) es un objetivo clave para los medicamentos psiquiátricos.
• Los medicamentos hDAT existentes causan efectos secundarios como adicción y efectos estimulantes debido a la interacción en el sitio de unión primario.
• Los nuevos medicamentos dirigidos a los sitios alostéricos ofrecen un potencial para mejorar los perfiles terapéuticos.

Objetivo del estudio:

• Reutilizar los fármacos existentes como nuevos inhibidores atípicos del transportador humano de dopamina (hDAT).
• Desarrollar y validar un flujo de trabajo computacional y experimental integrado para la reutilización de medicamentos.
• Identificar los compuestos que se unen al sitio alostérico de hDAT, evitando las limitaciones de los medicamentos tradicionales.

Principales métodos:

• Utilizó descriptores de localización de átomos holísticos ponderados y forma de entidad (WHALES) para la detección virtual de una gran biblioteca de medicamentos.
• Empleado ADMETlab para predicciones farmacocinéticas y toxicológicas y acoplamiento inducido (IFD) para la estimación de la afinidad de unión.
• Ensayos in vitro, simulaciones de dinámica molecular y análisis de energía libre de unión para estudios de validación y mecanicistas.

Principales resultados:

• Se identificaron 27 inhibidores atípicos de hDAT candidatos de una biblioteca de 4.921 fármacos utilizando la búsqueda de similitud basada en WHALES.
• Se seleccionaron seis compuestos para pruebas in vitro, de los cuales tres demostraron actividad inhibidora significativa contra el hDAT.
• Valores de IC50 determinados para los compuestos activos, siendo el más bajo de 0,542 μM.

Conclusiones:

• Se identificaron con éxito tres potentes inhibidores atípicos de hDAT a través de un enfoque computacional y experimental integrado.
• Validación de la eficacia del flujo de trabajo propuesto para la reutilización eficiente de fármacos dirigidos a sitios alostéricos específicos de proteínas.
• Estos hallazgos ofrecen candidatos prometedores para el desarrollo de nuevas terapias para trastornos neurológicos y psiquiátricos dirigidos a hDAT.