La orientación de la sialidasa hacia la PD1 mejora la función de las células T y el control del tumor

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• En el campo de la oncología
• Glicobiología

Sus antecedentes:

• Los inhibidores del punto de control inmune como el anti-PD1 (proteína programada de muerte celular 1) han revolucionado la terapia del cáncer al aumentar las respuestas de las células T.
• Los tumores emplean diversos mecanismos para evadir la detección inmune, incluida la sobreproducción de glicanos inmunosupresores que contienen ácido siálico (sialoglicanos).
• Los sialoglicanos pueden inhibir la activación de las células T mediante la activación de los receptores inhibidores de Siglec y la atenuación de la señalización costimulatoria de CD28, creando una barrera polifarmacológica para el aclaramiento inmune.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una nueva estrategia terapéutica mediante la conjugación de la sialidasa con anti-PD1 (αPD1-S) para bloquear simultáneamente la PD1 y degradar los sialoglicanos inmunosupresores.
• Investigar la eficacia de αPD1-S en el aumento de la inmunidad antitumoral mediada por células T y la mejora del control tumoral en modelos de cáncer preclínicos.

Principales métodos:

• Conjugación de la enzima sialidasa con un anticuerpo anti-PD1 para crear αPD1-S.
• Perfiles de glicano para confirmar la desialización dirigida de las células inmunes.
• Ensayos funcionales para evaluar la activación de células T, la capacidad citotóxica, la polarización de macrófagos y el agotamiento de las células T.
• Evaluación del crecimiento del melanoma en un modelo preclínico tratado con αPD1-S, anti-PD1 o control.

Principales resultados:

• Se confirmó la degradación dirigida de los sialoglicanos en las células inmunes que expresan PD1.
• El tratamiento con αPD1-S aumentó significativamente la activación de las células T y la capacidad citotóxica.
• En un modelo de melanoma, αPD1-S promovió la polarización inflamatoria de los macrófagos y redujo el agotamiento de las células T.
• La terapia combinada con αPD1-S demostró una restricción superior del crecimiento tumoral en comparación con el anti-PD1 solo.

Conclusiones:

• El bloqueo simultáneo de PD1 y la degradación de los sialoglicanos representa una estrategia potente para superar la evasión inmune del tumor.
• αPD1-S mejora las respuestas inmunitarias antitumorales mediante la mejora de la función de las células T y la modulación del microambiente tumoral.
• Esta nueva inmunoterapia de doble acción es prometedora para mejorar los resultados del tratamiento en los cánceres refractarios.