El aprendizaje automático interpretable junto con la transcriptómica espacial revela los mecanismos de activación de...

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Inmunología
• Biología computacional

Sus antecedentes:

• El infarto de miocardio (IM) desencadena la remodelación cardíaca y la fibrosis, que involucra células inflamatorias como los macrófagos.
• El papel de los micronichos de los macrófagos en la activación de los fibroblastos cardíacos después del infarto de miocardio sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos de activación de los fibroblastos mediados por macrófagos en el infarto de miocardio.
• Identificar nuevos objetivos terapéuticos para mitigar la fibrosis y la disfunción cardíaca.

Principales métodos:

• Análisis transcriptómico espacial de corazones humanos con miocardiopatía isquémica.
• Integración de aprendizaje automático interpretable (SLIDE), inferencia de red y perturbaciones in silico.
• Estudios funcionales in vitro e in vivo que incluyen el silenciamiento de genes en macrófagos y ratones.

Principales resultados:

• Identificó programas celulares únicos y factores de transcripción en macrófagos y micrófonos de fibroblastos.
• Se demostró que el silenciamiento de genes específicos de macrófagos / TF altera la expresión génica pro-fibrótica y suprime la diferenciación de los miofibroblastos.
• El silenciamiento in vivo de genes de macrófagos (Tvp23b, Tdrd6, B3galnt1) y TFs (Mafk, Maz) mejoró la función cardíaca y redujo la fibrosis en ratones con MI.

Conclusiones:

• Se descubrieron nuevos mecanismos de activación de los fibroblastos mediados por nichos de macrófagos después del infarto.
• Estableció un marco computacional y experimental generalizable para estudiar las interacciones célula-célula en la enfermedad.
• Se han validado genes y TF específicos asociados a los macrófagos como posibles dianas terapéuticas para la miocardiopatía isquémica.