La co-infección con dos cepas de α-sinucleína revela nuevas interacciones sinérgicas

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Enfermedades por el mal plegamiento de las proteínas
• Biología del prión

Sus antecedentes:

• Las sinucleopatías como la enfermedad de Lewy (LBD) y la atrofia del sistema múltiple (MSA) implican que la alfa-sinucleína plegada incorrectamente forme estructuras patológicas distintas (cuerpos de Lewy o inclusiones citoplasmáticas gliales).
• La hipótesis de la cepa priónica sugiere que la conformación de la proteína dicta el tipo de enfermedad, con cepas de alfa-sinucleína distintas identificadas en LBD y MSA.
• Recientemente se encontró una nueva cepa de alfa-sinucleína en un paciente con enfermedad de Parkinson con demencia que exhibió patología similar a LB y GCI, lo que plantea preguntas sobre las interacciones de la cepa.

Objetivo del estudio:

• Investigar si dos cepas distintas de alfa-sinucleína pueden interactuar dentro de un huésped y potencialmente competir.
• Explorar el impacto de las interacciones de tensión en la progresión de la enfermedad y las estrategias terapéuticas para las sinucleinopatías.
• Para probar la hipótesis de la interferencia/competencia de la cepa utilizando un modelo de ratón de la alfa-sinucleinopatía.

Principales métodos:

• Utilizó un modelo de superinfección por interferencia de cepa inoculando a ratones TgM83 con MSA (cepa más lenta) a través del nervio ciático.
• Se administraron fibrillas preformadas recombinantes (PFF, cepa más rápida) a intervalos variables (30%, 45%, 60%) después de la inoculación inicial de MSA.
• Evaluó la neuroinvasión, el inicio de la enfermedad y la evidencia patológica de ambas cepas en los cerebros de los ratones afectados.

Principales resultados:

• Contrariamente a los modelos de priones, las dos cepas de alfa-sinucleína exhibieron un efecto sinérgico, acelerando la neuroinvasión.
• La aparición de la enfermedad se acortó significativamente en ratones inoculados con ambas cepas en comparación con la inoculación con MSA sola.
• Los cerebros de ratones terminales mostraron evidencia tanto de cepas de PFF como de MSA transmitidas por ratones, lo que confirma la coexistencia y la interacción.

Conclusiones:

• Dos cepas de alfa-sinucleína pueden sinergizar para acelerar la progresión de la enfermedad, un hallazgo novedoso en estudios de infecciones mixtas.
• Esta interacción sinérgica tiene implicaciones significativas para la comprensión de la patogénesis y la presentación clínica de la sinucleinopatía en pacientes con co-patologías.
• Los hallazgos amplían la comprensión del papel de la biología de la cepa priónica en la enfermedad y destacan los desafíos para desarrollar terapias dirigidas.